Yazdır

Sepsis

Uzm. Dr. Mine DURUSU TANRIÖVER*, Prof. Dr. Serhat ÜNAL**

  * Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA

Sepsis

Anahtar Kelimeler: Sepsis, epidemiyoloji, tanı, tedavi

Key Words: Sepsis, epidemiology, diagnosis, therapy

GİRİŞ ve SEPSİSİN TARİHİ GELİŞİMİ

"Sepsis, kapalı hastalıklardandır", diye başlar Dr. Behçet Onul septisemi konusuna 1956 yılı basımı İnfeksiyon Hastalıkları kitabında (1). "İnsandan insana bulaşma yapmaz. Nonspesifik bir infeksiyonun sekonder belirtisidir. Bu sebepten septisemi infeksiyon hastalıklarının dışında kalır", diye devam eder. Son 40 yıldaki bilgi birikimi etkileyici olsa da, aslında yukarıdaki tanımlamalar da bir bakıma geçerliliğini korumaktadır. Sepsis halen "kapalı bir hastalık" ve ne zaman, hangi şartlarda, kimde ve nasıl bir infeksiyona sekonder geliştiği de bilinmemektedir. Bunun yanında sepsis karmaşık mekanizmaları ve klinik getirileri ile infeksiyon hastalıklarının "dışında kalmak" yerine "dışına taşmakta", preklinik bilimlerden kliniğe ve hatta ekonomiye birçok bilim dalının uğraşı olmaktadır.

Sepsis insidansı, bakım ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelere rağmen giderek artmaktadır. Martin ve arkadaşlarının 1979-2000 yılları arasında sepsis tanısı almış 10 milyondan fazla hastayı incelediği bir çalışmada, son 20 yılda sepsis insidansında yaklaşık üç kat artış olduğu görülmüştür (2). İnfeksiyon etkenlerini kontrol altına alabilecek daha etkili antimikrobiyal ajanlar olmasına rağmen sepsis morbidite ve mortalitesinde belirgin bir düşüş sağlanamamış olması, bağışıklık sisteminin cevabına yönelik girişimleri ve destekleyici tedavileri ön plana çıkarmıştır.

PATOFİZYOLOJİ

Lewis Thomas'ın 1972 yılında yaptığı tanımlama yıllarca sepsisin patogenezinin temelini oluşturmuştur (3). Esas olanın, mikroorganizmaların invazyonundan öte onlara karşı kullandığımız savunma mekanizmalarının aşırı çalışması olduğunu savunan bu görüş, kontrolsüz inflamasyonun sepsisin temel mekanizması olduğunu desteklemektedir. Ancak inflamatuvar cevabı baskılamaya yönelik yaklaşımlarda yüz güldürücü sonuçlar elde edilemeyince ve bağışıklık sistemini baskılamaya yönelik tedavilerin bir kısmının infeksiyonların insidans ve ciddiyetini arttırarak sağkalımı olumsuz etkilediğinin görülmesi üzerine, sepsis patogenezinde kontrolsüz inflamasyondan öte mekanizmalar da olduğu düşünülmeye başlanmıştır (4). Bunun yanında genellikle hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda, hayvanlara verilen yüksek doz sitokinlerin aslında bir "sitokin fırtınası" yarattığı ve onların aktivitesini engelleyen ilaçlarla bu abartılı durumun baskılanması sebebiyle olumlu sonuçlar alındığının anlaşılması, aslında birçok yolağın birarada işlev gördüğü fizyolojik bir model olan insanın, bu hayvan modellerinden çok farklı olduğunu göstermiştir (5).

Sepsis sendromunun altında yatan en önemli tetikleyicinin, patojenlerin monosit ve makrofajlar üzerindeki "Toll-Like" reseptörlere (TLR) CD14 molekülleri yardımıyla bağlanması olduğu düşünülmektedir. Bugüne kadar TLR ailesinin 10 üyesi tanımlanmıştır (6). Lipopeptidler, RNA, DNA gibi patojenlerin değişik moleküllerini oldukça özgül olarak bağlayabilen TLR ailesi üyeleri, kompleks bir hücresel cevabı başlatır. TLR aktivasyonu sonucu oluşan inflamatuvar cevap homeostazı etkileyecek birçok olaya yol açar (6). Bunların arasında sitokinlerin indüklediği endotelyal nitrik oksit sentetaz enzim aktivitesinin, nitrik oksit oluşumunu sağlayarak sistemik vasküler direnç azalmasında rol oynaması, akut faz cevabının albumin, protein C gibi karaciğer kaynaklı proteinlerin sentezini azaltması sayılabilir. Patojen-TLR etkileşimi sonucu doğal bağışıklık sistemi hücrelerinden sitokinlerin salınması T-hücrelerinin aktivasyonunu, inflamasyon öncülü ve inflamasyon baskılayıcı sitokinler salan yardımcı T-hücre (Ty) alt gruplarının (sırasıyla Ty1 ve Ty2) farklılaşmasını sağlar (7). Sepsisin kliniğinden bu iki hücre grubunun yol açtığı immün aktivasyon ve immün baskılanma arasındaki dengesizliğin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bunun yanında sepsisin başlangıcında ortaya çıkan abartılı inflamasyon durumunun giderek bir immün baskılanma durumuna dönüşmesi görüşüne bazı araştırıcılar daha ilk başta immün baskılanma olduğu görüşü ile karşı çıkmaktadır (8-11).

Sepsis esnasında koagülasyon sisteminde değişiklikler olduğu ve ciddi sepsisin genellikle koagülasyona yatkınlıkla beraberliği lokal veya yaygın mikrodamarsal trombüslerle gösterilmiştir (12). Dolaşımdaki monositlerin, doku makrofajlarının ve endotel hücrelerinin yüzeyindeki doku faktörünün artmasının pıhtılaşma yolağını başlattığı düşünülmektedir (13). Bunun yanında doğal antikoagülan ve fibrinolitik yolaklar da baskılanmaktadır. Koagülasyon sistemi inflamatuvar sistemle karmaşık bir etkileşim içine girerek endotel hücre aktivasyonuna ve ikincil organ hasarlarına yol açmaktadır (12). Protein C, antitrombin (AT) III ve doku yolağı faktörü inhibitörü (DYFİ) ile yapılan çalışmalardan aktive protein C (APC)ile yapılan Faz 3 çalışmasının olumlu sonuçları koagülasyon sisteminin önemini arttırmıştır (14-16).

Sepsis patogenezinden sorumlu tek bir yolak olmadığı açıktır. Bunun yerine birçok yolağın birbiriyle karmaşık ilişkileri vardır. Bu sebepledir ki, tek bir inflamatuvar aracıyı veya alt sistemi hedefleyen ilaçlar o noktaları bir şekilde atlayan diğer pleotropik yolakların ve moleküllerin varlığından başarısızlığa uğramıştır (17).

SEPSİS EPİDEMİYOLOJİSİ ve TANIMLAMALAR

Sepsisle ilgili yapılan epidemiyolojik çalışmalarda insidans ve mortalite hızları ile ilgili çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Çalışılan toplumlar arasındaki farklar, çalışmanın bir yoğun bakım ünitesinde mi yoksa başka bir mekanda mı yapıldığı ve de sepsis sendromları ile ilgili yapılan tanımlamalar, çalışmaya dahil edilme kriterlerindeki farklılıklar gibi etkenler bunda rol oynamaktadır. Günümüzde en yaygın olarak 1992 yılında yayınlanmış olan sepsis ve organ yetmezliği tanımları kullanılmaktadır (18). Değişik serilerde, ciddi sepsis veya septik şoklu hastalar da dahil edildiğinde 28 günlük mortalite %28 ile %65 arasında değişmektedir (19-24).

Sepsise yol açan patojen mikroorganizmalarda, büyük çoğunlukla daha fazla girişimsel işlem yapılmasına bağlı olarak, özellikle bakteremik sepsislerde, gram-pozitiflerin hakimiyetine doğru bir yöneliş söz konusudur (24,25). Bunun yanında mantar infeksiyonları da immün baskılanması belirgin olmayan kişilerde bile görülebilecek derecede önem kazanmıştır. Ancak gram-negatif mikroorganizmalar da, özellikle tersiyer sağlık kurumlarında giderek artan antibiyotik direnci ile sorun olmaya devam etmekte ve tüm infeksiyon odakları içinde ilk sırada yer almaktadır (24-27).

Sistemik inflamatuvar cevap sendromunun kriterlerinin yanında infeksiyonun gösterilmesi her zaman mümkün değildir. Halen kullanılan tanımlar infeksiyonun ortaya konmasını ve infeksiyöz sebeplerin infeksiyon dışı sebeplerden ayrılmasını gerektirdiği, bir anlamda geriye dönük olması ve esasında klinik sorunu çözmeye yardımcı olmamaları sebebiyle eleştirilmektedir (24). Sepsis hastalarının oldukça heterojen bir grup oluşturdukları da düşünülerek, 2001 yılında 1992 tanımları yenilenirken, onkolojideki TNM (tümör, nod, metastaz) evreleme sistemini örnek alan PIRO sistemi geliştirilmiştir (28). "Predisposition", "Insult infection", "Response" ve "Organ dysfunction" terimlerinin baş harflerinden oluşturulan PIRO kavramı klinik verileri moleküler verilerle tamamlamayı ve sepsisi algılayışımızı değiştirmeyi amaçlamaktadır. Her ne kadar PIRO kavramı tanı ve tedaviyi kişileştirme çabası içerisindeyse de halen kesin tanı koyduracak kriterler veya belirteçler sunabilmiş değildir.

SEPSİS TANISI

Klasik sepsis tanısı, kültür tekniklerine ve sınıflandırma sistemlerine dayanmaktadır. Ne yazık ki kültür ile doğrulanmış infeksiyon, şu ana kadarki serilerde olguların %54.8-70.6'sında bildirilmiştir (20,25,26).
Ayrıca, kültür için geçen süre de sepsis tanısının gecikmesinde rol oynamakta ve ampirik tedaviyi zorunlu kılmaktadır. Bu sebeple sepsis tanısının özgül, hızlı ve duyarlı biçimde konulabilmesi için birtakım biyokimyasal belirteçlerin kullanılabileceği öne sürülmüştür (7). Uygulamada belirteç tayini genellikle piyasada bulunan ELISA kitleri ile sınırlıdır ve hemen hemen tüm yöntemlerde iki-üç saatlik bir inkübasyon süresi gereklidir.

Şu anda üzerinde en çok durulan biyokimyasal belirteç prokalsitonindir. Erişkinlerde  tümör nekroz faktörü-a (TNF-a), interlökin (IL)-6, IL-1 reseptör antagonisti, IL-8, C-reaktif protein ile karşılaştırıldığında duyarlılığı en yüksek belirteçtir (7). TNF-a ve interlökinler, inflamasyonun oldukça erken dönemlerinde saptanmaları ve infeksiyon dışı sebeplerle de yükselebilmeleri sebebiyle uygun belirteçler olarak bulunmamışlardır. Prokalsitoninin ise nispeten daha uzun bir süre kanda ölçülebilmesi sebebiyle tanısal değerinin olabileceği düşünülmüştür (29). Ancak değişik inflamatuvar durumlarda yükseldiğinin saptanması ve sepsisi travma veya sistemik inflamatuvar cevap sendromundan ayırt etmede yetersiz kaldığının görülmesinden sonra kesin bir tanısal belirteç olmaktan uzaklaşmıştır (7).

Genetik çalışmaların sepsisin tanısındaki geleceği ise iki başlık altında toplanmaktadır. Birincisi patojen mikroorganizmaların arasında korunmuş DNA dizilerini saptayabilecek "panbakteriyel" veya "panfungal" polimeraz zincir reaksiyonu teknikleri ve probları geliştirebilmek (30). Bir diğeri ise infeksiyona genetik olarak yatkınlığı olan bireyleri, belki inflamatuvar moleküllerin genlerindeki polimorfizm yoluyla saptayabilmek. Ancak bu çalışmalar da henüz deneysel olmaktan öteye gidememektedir.

Güvenilir tanısal tetkiklerin varlığı sepsis hastalarının erken dönemde ve uygun antimikrobiyal ve destek tedavisi almasını sağlayacaktır. Uygunsuz antibiyotik tedavisi ve gecikmiş sıvı ve vazopresör tedavileri, sepsis mortalitesinin önemli belirleyicileri olarak bulunmuştur (21,23,31). Bazı araştırıcılar, birtakım biyokimyasal belirteçlerin belirli aralıklarla ölçülmesinin erken tanıya kılavuzluk etmelerinin yanında sepsisin inflamatuvar ve antiinflamatuvar cevap dönemlerini de belirleyerek tedaviyi yönlendireceği görüşünü savunmaktadır (7).

SEPSİS TEDAVİSİ

Sepsis tedavisinin temelinde; septik hastanın erken dönemde tanınması ve monitörizasyonu, hemodinamik resüsitasyon, uygun antimikrobiyal ajanların erken dönemde başlanması ve infeksiyon kaynağının kontrolü, organ fonksiyon bozukluklarının desteklenmesi ve hastaya özgü inflamatuvar cevabın modülasyonu yer alır. Sepsis tedavisinde yeni, karmaşık moleküler yolakları hedefleyen ve pahalı tedaviler de gündeme gelmeye başlamıştır (32).

ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ

Sepsisin gerçek zamanlı tanısının çoğu kez mümkün olmaması, ampirik antimikrobiyal tedaviyi zorunlu kılmaktadır. Buna rağmen gizli infeksiyon odakları, dirençli veya az rastlanan patojenlerle infeksiyon ve polimikrobiyal infeksiyonlar ampirik tedavi kapsamını yetersiz kılabilmektedir. Yoğun bakım ve infeksiyon hastalıkları uzmanlarından oluşan bir panel 2003 yılında "Surviving Sepsis Campaign" çerçevesinde bir kılavuz hazırladı (33). Literatürdeki bilgilerin A'dan E'ye kadar derecelendirildiği bu kılavuzda verilen ana mesajlar aşağıda sıralanmıştır:

• Antibiyotik tedavisi ciddi sepsis tanındıktan sonraki ilk saat içinde, uygun kültürler alındıktan sonra başlanmalıdır. Derece E.

• Ampirik antiinfektif tedavi olası patojenlere (bakteriyel veya fungal) etkili bir ya da daha fazla ilacı içermeli, olası sepsis kaynağına penetrasyonu olmalıdır. Toplum ve hastanedeki direnç paternleri göz önüne alınmalıdır. Derece D.

• Monoterapi, ciddi sepsis veya septik şokta kombinasyon tedavisi [beta-laktam ve bir aminoglikozid] kadar etkilidir. Karbapenem: Derece B. Üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler: Derece B. Genişletilmiş-spektrumlu karboksipenisilinler veya üreidopenisilinler ile beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonu: Derece E.

• Glikopeptid antibiyotiklerin, oksazolidinonlar veya streptograminlerin, ciddi sepsisi veya septik şoku olan hastalarda ampirik kullanımı beta-laktam allerjisi olanlara veya dirençli gram-pozitif bakterilerin yoğun olduğu toplum veya hastanelere kısıtlanmalıdır. Derece E.

• Ampirik antimikrobiyal tedavinin 48-72 saat içinde gözden geçirilmesi, sayıyı azaltmak ve spektrumu daraltmak şeklindeki modifikasyonu direnç gelişimini ve maliyeti azaltmak için önemli bir stratejidir. Patojen tanımlandıktan sonra kombinasyon tedavisi ile devam etmek gereksizdir. Tedavi 7-10 gün sürmeli ve cevaba göre yönlendirilmelidir. Derece E.

• Sadece invaziv kandidiyazis için yüksek riskli olan septik hastalarda antifungal tedavi ampirik başlanabilir. Derece E.

• Azoller (flukonazol) ve ekinokandinler (kaspofungin), kandidemisi olan hastalarda amfoterisin B deoksikolat kadar etkili ve daha az toksiktir. Lipid formlarının üstünlüğü gösterilememiştir. Azoller: Derece A, Ekinokandinler: Derece B, Amfoterisin B lipid formları: Derece E.

STEROİD TEDAVİSİ

Ciddi hastalıklarda hipotalamik-hipofizer-adrenal aksın sitokinler, hipotansiyon, doku zedelenmesi gibi etkenler yoluyla uyarılmasıyla kortikotropin ve dolayısıyla kortizol salınışı artmaktadır. Stres durumlarında normal adrenal cevabın kortizol seviyesini 18-20 µg/dL'nin üzerine çıkartması beklenmektedir (34). Ancak sepsis gibi sitokin aktivasyonunun arttığı durumlarda kortikotropin sentezleyen hücrelerin duyarlılığı ve adrenal kortizol sentezi azalmaktadır (35). Bunun yanında kortizol seviyesinin yüksek olmasına rağmen inflamatuvar cevabı kontrol edemediği durumlarda da, büyük olasılıkla doku düzeyindeki direncin de etkisiyle göreceli bir adrenal yetmezlik gelişmektedir (36). Herhangi bir zamanda bakılan serum kortizol seviyesi 15 µg/dL'nin altında olan hastalarda ve serum kortizolü 15-34 µg/dL arasında olup da kortikotropin stimülasyon testine 9 µg/dL'nin altında yanıtı olan hastalarda adrenal yetmezliğin büyük olasılıkla var olduğu düşünülmektedir (36). Kanıtlanmış veya şüphelenilen adrenal yetmezlikli septik şoktaki hastalarda 50 mg hidrokortizonun her altı saatte bir intravenöz yoldan yedi gün süreyle verilmesi önerilmektedir (36,37). Özellikle göreceli adrenal yetmezlikli ve vazopresör gereksinimi olan septik şoklu hastalarda hidrokortizonun yanında fludrokortizon verilmesinin sağkalımı olumlu etkilediğini gösteren çalışmalar da yayınlanmıştır (37).

Glukokortikoidlerin sepsis hastalarındaki etkilerini araştıran, 1988-2003 yılları arasında yayınlanmış sekiz randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde kısa süreli yüksek doz steroidlerin sağkalımı azalttığı, ancak beş-yedi günlük fizyolojik dozda (200-300 mg hidrokortizon eşdeğeri) sağkalımı arttırdığı görülmüştür. Glukokortikoid kullanılan sepsis hastalarının mortalitesi 1989 yılı öncesinde yapılan çalışmalarda genellikle kontrol gruplarından daha yüksektir, bu hastalarda genellikle yüksek doz steroid kullanıldığı görülmüştür. Bunun yanında 1998 yılında Bolbert ve arkadaşları, 1999 yılında Briegel ve arkadaşları, 1999 yılında Khanla ve arkadaşları, 2002 yılında Yıldız ve arkadaşları ve de 2002 yılında Annane ve arkadaşları tarafından yayınlanan çalışmalarda ise steroid tedavisi ile mortalitenin azaldığı, şokun geri çevrildiği, ancak tedavi komplikasyonlarının arttığı görülmektedir (38).

ERKEN HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ

Dokulara sağlanan sistemik oksijen ile dokuların oksijen ihtiyacı arasında oluşan dengesizlik doku hipoksemisi ve şokla sonuçlanmaktadır. Bu gerçekten yola çıkılarak kalbin önyükü, ardyükü ve kontraktilitesini amaca yönelik bir şekilde düzenleyen resüsitasyon yaklaşımlarına ihtiyaç vardır. Bir üniversite hastanesinin acil servisine sepsis, ciddi sepsis ve septik şok tanılarıyla gelen 263 hasta erken amaca yönelik tedavinin etkinliğini incelemek amacıyla prospektif ve randomize bir çalışmada izlenmiştir (31). Hemodinamik hedefler olarak karışık venöz oksijen satürasyonu, arteryel laktat konsantrasyonu, baz eksiği ve pH'nın normalleşmesinin alındığı bu çalışmada, amaca yönelik tedavi grubundaki hastalar en az altı saat acil serviste izlenerek santral venöz kateter aracılığıyla hemodinamik parametreleri görüntülenmiştir. Bu hastalarda santral venöz basıncın 8-12 mmHg arası, ortalama arter basıncının 65-90 mmHg arası, santral venöz oksijen satürasyonunun %70'in üzerinde tutulması hedeflenmiştir. Hematokrit %30 ve üzerinde olmasına rağmen venöz oksijen satürasyonu %70'in altında olan hastalara dobutamin infüzyonu başlanmıştır. İlk altı saatlik izlemde santral venöz basınç, ortalama arter basıncı ve idrar çıkışının hedeflerine amaca yönelik tedavi grubunda %99.2 oranında ulaşılırken, standart tedavi ile bu kombine hedeflere ulaşma oranı %86.1 olarak bulunmuştur (p< 0.001). Daha sonraki 7 ila 72 saat arası dönemde amaca yönelik tedavi alan hastaların daha düşük "Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation (APACHE) II" skorlarına ve hastalık ciddiyetine sahip oldukları görülmüş, erken amaca yönelik tedavi grubundaki hastalarda hastane içi mortalite %30.5 iken, standart tedavi alan grupta %46.5 olarak bulunmuştur (p= 0.009).

Erken ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirilmeye çalışılırken, bu tedavilerde kullanılacak ideal özelliklere sahip sıvılar da bulunmaya çalışılmaktadır. Sepsis ve septik şokta ortaya çıkan göreceli sıvı eksikliği endotel bariyerinin zedelenmesine ve vazodilatasyona bağlı olarak gelişir. Şimdiye kadar kullanılan kristalloid ve kolloid sıvıların istenen özelliklere sahip olmaması sebebiyle damar içi kolloidal basıncı sağlayacak fizyolojiye en yakın sıvılar bulunmaya çalışılmaktadır. Marx ve arkadaşları tarafından ringer laktat solüsyonuyla hidroksietil nişastanın karşılaştırıldığı böyle bir çalışmada, hidroksietil nişastanın plazma hacmini, kolloid ozmotik basıncı ve sistemik oksijenizasyonu koruyabildiği, ringer laktat solüsyonuyla ise bu hedeflere ulaşılamadığı saptanmıştır (39).

YOĞUN İNSÜLİN TEDAVİSİ

Ciddi hastalığı olan hastalarda altta yatan diyabet olmasa dahi insülin direncine bağlı olarak hiperglisemi sık görülmektedir. Hipergliseminin bakterilerin fagositozu üzerinde olumsuz etkileri gibi immün sistem üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. İnsülin de antiapoptotik bir faktör olarak immün hücrelerin sağkalımını arttırmaktadır. Van den Berghe ve arkadaşlarının cerrahi yoğun bakım ünitesinde yatan ve mekanik ventilasyon gereksinimi olan hastaları konvansiyonel ve yoğun insülin tedavisine randomize ederek yaptıkları çalışmada, konvansiyonel tedavi grubundaki hastalara kan glikozunu 180-200 mg/dL arasında tutacak şekilde insülin infüzyonu başlanırken, yoğun insülin tedavisi grubundaki hastaların kan glikozu 110 mg/dL'yi aştığı zaman kan şekerlerini 80-110 mg/dL arasında tutacak şekilde sürekli insülin infüzyonu yapıldı (40). Konvansiyonel grupta ortalama 153 ± 33 mg/dL, yoğun tedavi grubunda ortalama 103 ± 19 mg/dL kan glikozu konsantrasyonları ile yoğun bakım izlemi boyunca oluşan mortalite konvansiyonel tedavi grubunda %8.0, yoğun tedavi grubunda %4.6 olarak bulundu ve %42'lik bir risk azaltımı sağlandı. Hastane içindeki mortaliteye bakıldığında ise ölüm oranlarındaki en büyük azalmanın sepsis ve ona bağlı gelişen organ disfonksiyonlarında olduğu görüldü, yoğun insülin tedavisi ile septisemi epizodlarında %46 oranında bir azalma izlendi. Bu çalışmanın daha ileri bir istatistiksel analizinde yoğun insülin tedavisi grubunda hepatik akut faz cevabının baskılandığı izlenmiş, ancak yoğun insülin tedavisinin komplikasyon ve mortaliteyi azaltıcı etkileri tek başına insülin dozundan öte, sağlanan metabolik kontrolle ilişkili bulunmuştur (41). Belirli bir glikoz eşiğinin altında insülin tedavisine rağmen risk azalması olmaması da bu bulguyu desteklemiştir. Medikal septik hastalarda yapılmış kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen van den Berghe ve arkadaşlarının bulgularının tüm hasta grubuna uyarlanabileceği, yeterli besin desteği ve normogliseminin korunmasının kritik hastalarda yararlı olacağı düşünülmektedir (42).

AKTİVE PROTEİN C

PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) çalışmasının sonuçları 2001 yılının Mart ayında yayınlandığı zaman, şu ana kadar sepsis tedavisinde yapılan diğer çalışmaların olumsuz sonuçları sebebiyle heyecanla karşılandı ve rekombinant APC, aktive drotrekogin-alfa olarak "Food and Drug Administration (FDA)" onaylı tek sepsis ilacı olarak piyasaya girdi (14). Sepsiste antiinflamatuvar tedavi alanında yapılan Faz 3 çalışmaları içinde ilk başarılı çalışma olması sebebiyle önemlidir. Çalışmada rekombinant formu kullanılan APC, vücutta inflamasyon ve koagülasyon sistemlerini birbiriyle ilintilendiren kilit noktalardan birinde bulunmaktadır. Trombin oluşumunu kontrol eden ana sistem ve inflamatuvar yanıtı sınırlandıran sistem APC üzerinde kesişir (43). Sepsis patogenezinde mikrotrombüs oluşumunun birçok organ ve sistem disfonksiyonundaki tetikleyici rolü düşünüldüğünde APC'nin önemi anlaşılmaktadır. Oluşan trombüs birçok diğer inflamatuvar yolağı harekete geçirerek olayı dönüşümsüz bir yola sokar. Sonuç olarak da yaygın endotel hasarı, çoklu organ yetmezliği ve ölüme ilerler. APC'nin trombin üzerine yaptığı etkilerin yanında monositlerden kemokin salınışını azaltmak, nötrofil migrasyonunu azaltmak gibi doğrudan inflamasyon baskılayıcı etkileri de bulunmaktadır (14,44).

PROWESS çalışması ise bu bilgiler ışığında çok merkezli (11 ülke, 164 merkez), randomize, çift-kör bir çalışma olarak planlanmıştır (14). Gösterilmiş veya şüpheli infeksiyondan sonraki 24 saat içinde gelişen ciddi sepsis kriterlerine sahip ve organ disfonksiyonları gelişmesinin üzerinden 24 saatten fazla geçmemiş hastalar çalışmaya dahil edilerek, plasebo olarak insan albumini içeren veya içermeyen %0.9'luk NaCl çözeltisinin kullanıldığı çalışmada hastalar 96 saat boyunca 24 µg/kg'dan aktive drotrekogin-alfa veya plasebo almak üzere randomize edildi. Sonlanım noktası herhangi bir sebepten olan ölüm kabul edilerek infüzyonun başlamasından 28 gün sonra değerlendirildi. Çalışmaya 1520 hasta alındıktan sonraki ara değerlendirmede her iki grup arasında mortalitede anlamlı farklar saptandığı için çalışma erken sonlandırıldı. Aktive drotrekogin-alfa alan grupta 28 günlük mortalite %24.7, plasebo grubunda ise %30.8 olarak bulundu (p= 0.005). Aktive drotrekogin-alfa ile tedavi edilen her 16 hasta için ek bir hayat kurtarıldığı hesaplandı. Ölüm riskindeki mutlak azalma %6.1, göreceli azalma ise %19.4'tü. Sağkalımdaki farklılık infüzyondan birkaç gün sonra başlayıp çalışma döneminin sonuna kadar devam ediyordu. Bazal protein C düzeyleri düşük veya normal olan alt gruplara ayrı ayrı bakıldığında her iki grupta da aktive drotrekogin-alfanın sağkalım üzerindeki etkisinin olduğu görüldü. D-dimer ve IL-6 seviyelerinde de düşüşler izlendi. En önemli yan etki ise ciddi kanamaydı, ancak sadece infüzyon süresince izlendi. Aktive drotrekogin-alfa alan hastaların %3.5'inde, plasebo grubunun ise %2'sinde bu yan etki ortaya çıktı
(p= 0.06).

Bernard ve arkadaşlarının PROWESS çalışmasının ardından 2004 yılında Faz 3B çalışması olarak yayınladıkları ENHANCE US (Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C United States Trial) 28 günlük mortalitede PROWESS'e yakın sonuçlar gösterdi (sırasıyla %26.4 ve %24.7). Kanama komplikasyonları açısından da fark izlenmedi (45).

DENEYSEL TEDAVİLER

AT III replasmanının sepsisin mortalitesi üzerinde etkisi olup olmayacağını araştıran çalışma KyberSept adıyla Warren ve arkadaşları tarafından 2001 yılında yayınlandı (15). Sonuç olarak sepsis ve septik şokta ilk altı saatte verilen yüksek doz AT III'ün 28 günlük mortalite üzerine etkisi olmadığı görüldü. Rekombinant DYFİ olan tifakoginin etkinlik ve güvenilirliğinin değerlendirildiği Faz 3 çalışması
OPTIMIST'te de, ciddi sepsisi ve yüksek INR değerleri olan hastalarda tifakoginin sağkalım üzerine olumlu etkisi gösterilemedi (16).

Hem oksijenaz (HO) oksidatif stres tarafından indüklenen bir mikrozomal enzimdir. Hem, HO tarafından karbonmonoksit, bilirubin ve serbest demire katabolize edilir. Salınan serbest demir sayesinde hücre içi demir konsantrasyonu azaltılarak apopitozis ve oksidasyon engellenir. Karbonmonoksit ve bilirubinin de apopitozisi baskılayıcı etkileri olduğu düşünülmektedir. Bu katabolizma ürünleri arasında HO-1'in antiinflamatuvar ve hücre koruyucu etkilerinden asıl sorumlu olarak düşünülen karbonmonoksitin önemi giderek artmaktadır (46). Lipopolisakkarid (LPS) tarafından indüklenen fare sepsis modellerinde karbonmonoksit inhalasyonunun sağkalımı arttırdığı görülmüştür (46). HO ve karbonmonoksitin inflamasyonda koruyucu etkileri olabileceği ve sepsis tedavisinde yeri olabileceği düşünülmektedir.

Ateroskleroz gibi hastalıkların temelinde aslında bir inflamatuvar süreç yattığının bulunmasıyla statinlerin lipid düşürücü etkilerinden öte antiinflamatuvar etkileri sebebiyle kullanılmaları giderek yaygınlaşmaktadır. Almog ve arkadaşları tarafından akut bakteriyel infeksiyonu olan hastalar izleme alınmış ve bir aydan uzun süreli statin kullananlarla statin kullanmayanlar arasında ciddi sepsis gelişimi açısından fark olup olmadığına bakılmıştır (47). Statin kullanmayan grupta %19 oranında ciddi sepsis izlenirken, statin kullanan grupta bu oran %2.4 olarak bulunmuştur (p< 0.001). Statin kullanan grubun esasında eşlik eden daha çok hastalığı olan hastalardan oluştuğu da göz önüne alındığında, statinlerin bu alanda da mucize ilaçlar olup olmayacağı sorusu akla gelmektedir.

"High Mobility Group Box 1 Protein (HMGB1)" proinflamatuvar ve koagülasyon sistemleri ile ilintili, LPS tarafından indüklenen endotoksisitenin geç aracılarından biridir. HMGB1'e, elektroforezde hızlı aktivite göstermesinden dolayı bu isim verilmiştir. LPS ile uyarım sonucu makrofaj kültürlerinde sekiz saatte, fare modellerinde 8-32 saatte HMGB1 salınışı gösterilmiştir (48). HMGB1'in keşfi bu sebeple, yani sepsisin daha geç dönemlerinde müdahale edilebilecek bir molekül olmasından dolayı heyecan uyandırmıştır. HMGB1 asıl olarak hücre çekirdeğinde bulunmasına karşı sitoplazmaya geçebilir, hücre dışına salınarak sitokin benzeri etkiler oluşturabilir. Sitokin stimülasyonu sonrası çekirdekte çift sarmalın yapısını bozarak transkripsiyonel faktörlerin DNA'larına bağlanmasını kolaylaştırır. HMGB1'in DNA'da bağlandığı iki domain vardır: A-box, B-box. HMGB1'i inhibe etmek için kullanılan ajanlar; poliklonal antikorlar, monoklonal antikorlar, HMGB1-A box, etil pirüvat (EP) olabilir (49). Monoklonal antikorlar küçük olmaları sebebiyle instabildir (50). Vagus aracılıklı sinirsel sinyallerin makrofajdan TNF salınışını engelledikleri, sistemik inflamatuvar cevabı baskıladıkları bir "kolinerjik antiinflamatuvar yolak"tan bahsedilmektedir. Bu yolak aracılığıyla HMGB1 salınışı da engellenebilir. Wang ve arkadaşları tarafından makrofajların bu kolinerjik uyarılara cevap vermesine aracılık eden reseptör nikotinik asetilkolin reseptörünün alfa-7 alt ünitesi olarak tanımlanmıştır (51). Alfa-7 reseptör agonistlerinin sepsis tedavisindeki yerleri henüz araştırılmaya açık bir konudur.

HMGB1 yolağında en çok üzerinde durulan molekül pirüvattır. Pirüvat bir serbest oksijen radikali temizleyicisidir, ancak solüsyon içinde dayanıksız bir molekül olduğundan dolayı kullanımı mümkün olmamaktadır. İlk defa Fink ve arkadaşları tarafından pirüvik asidin kalsiyumlu dengeli bir tuz çözeltisi içinde çözünmüş formu Ringer EP olarak tanımlanmış ve bu solüsyon hayvan modellerinde olumlu sonuçlar göstermiştir (52). EP, p38 mitojen aktifleştirilmiş protein kinaz [Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK)] ve NF-kB sinyal yolaklarının inhibisyonu sayesinde hem TNF-a gibi erken hem de HMGB1 gibi geç inflamasyon aracılarının yapımını azaltır (53).

Desferoksamin, apopitozisi engelleyici etkileri olan bir moleküldür. Septik şoktaki sıçanlara verildiğinde pro-apopitotik bax proteinini ve sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir. Bu, desferoksaminin serbest radikalleri önleyici etkisine bağlı olabilir (54).

İnflamasyon aracılarının sadece bir tanesini hedefleyen tedavilerin çoğunlukla başarısız olmasından yola çıkarak birçok aracının özgül olmadan dolaşımdan ayrılabileceği ayırma metotları geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bu amaçla vücut dışında endotoksin adsorbsiyonu uygulayan teknikler başarısız bulunmuştur (55). Bu yöntemlerdeki bir soru işareti olarak; hemofiltrasyon ile sadece dolaşımdaki aracılar ayrılabilmekte doku düzeyindekilere müdahale edilememektedir. Ancak bazı çalışmalar sadece dolaşımdaki değil dokudaki inflamatuvar aktivitenin de hemofiltrasyon yolu ile azaltılabileceğini savunmaktadır (56). Polimiksin B moleküllerinin kovalan olarak bağlandığı fiberlerin kullanıldığı bir hemoperfüzyon yöntemiyle endotoksinin dolaşımdan uzaklaştırılması ile monositlerdeki HLA DR ve nötrofillerdeki CD16 moleküllerinin ekspresyonunun arttırılarak immün hücrelerin paraliziden çıkarılabildikleri gösterilmiştir (57).

SEPSİSİN EKONOMİK YÜKÜ

Septik hastaların maliyetini esas belirleyen faktör yoğun bakım ünitesindeki kalış süreleridir. Kişi başına maliyet Amerika Birleşik Devletleri'nde yürütülen çalışmalarda 34.000 Euro, Avrupa çalışmalarında ise 23.000-29.000 Euro olarak tahmin edilmektedir (58). Ancak doğrudan maliyetin, toplam maliyetin sadece %20-30'unu oluşturduğu, bunun yanında iş gücü kaybına bağlı maliyetin %70-80'inden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Öte yandan sepsis tedavisindeki yeni biyoteknolojik ürünler de yüksek maliyetlerle piyasaya çıkmaktadır. Şu ana kadarki bilgiler ışığında drotrekogin-alfa gibi tedaviler en fazla yarar sağlayacak hastalarda kullanıldığında maliyet-etkin olacaktır.

SONUÇ

Sepsisin epidemiyoloji, patogenez ve doğal hikayesinin daha iyi anlaşılması sepsisi algılayışımızı değiştirecek, böylece daha gelişmiş, standardize edilmiş, kontrollü çalışmalar tasarlamamızı ve yeni tedavi yaklaşımları geliştirmemizi sağlayacaktır. Bakteremiden yola çıkarak ciddi immün baskılanmadan abartılı immün cevaba ilerleyen bir yelpazede ilerleyen sepsis tanımı, moleküler tanımlarını bulma yolundadır. Sepsisin gelişiminde tek bir genetik, immünolojik veya patogenetik değişiklik tanımlanamamasına rağmen, geleceğin yeni yaklaşımlar getireceği kesindir. Belki de hastaların "sitokin panellerine" ve genetik polimorfizmlerine göre tanımlanacağı ve her bir sepsis hastasının tedavisinin o hastaya özgül olacağı günler gelecektir.

KAYNAKLAR

  1. Onul B. İnfeksiyon Hastalıkları. 2. Baskı. Ankara: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları, 1956.
  2. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.
  3. Thomas L. Germs. N Engl J Med 1972; 287: 553-5.
  4. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-104.
  5. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50.
  6. Marshall JC. Sepsis: Current status, future prospects. Curr Opin Crit Care 2004; 10: 250-64.
  7. Carrigan SD, Scott G, Tabrizian M. Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis. Clin Chem 2004; 50: 1301-14.
  8. Natanson C, Hoffman WD, Suffredini AF, et al. Selected treatment strategies for septic shock based on proposed mechanisms of pathogenesis. Ann Intern Med 1994; 120: 771-83.
  9. Lederer JA, Rodrick ML, Mannick JA. The effects of injury on the adaptive immune response. Shock 1999; 11: 153-9.
  10. Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL. Sepsis syndromes: Understanding the role of innate and acquired immunity. Shock 2001; 16: 83-96.
  11. Weighardt H, Heidecke CD, Emmanuilidis K, et al. Sepsis after major visceral surgery is associated with sustained and interferon-gamma-resistant defects of monocyte cytokine production. Surgery 2000; 127: 309-15.
  12. Aird WC. The hematologic system as a marker of organ dysfunction in sepsis. Mayo Clin Proc 2003; 78: 869-81.
  13. Van Gorp EC, Suharti C, ten Cate H, et al. Review: Infectious diseases and coagulation disorders. J Infect Dis 1999; 180: 176-86.
  14. Bernard GR, Vincent JL, Lattere PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
  15. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. High-dose antithrombin III in severe sepsis: A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1869-78.
  16. Abraham E, Reinhart K, Opal S. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 238-47.
  17. Polderman KH, Girbes ARJ. Drug intervention trials in sepsis: Divergent results. Lancet 2004; 363: 1721-3.
  18. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al, the ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1656-62.
  19. Lundberg JS, Perl TM, Wiblin T, et al. Septic shock: An analysis of outcomes for patients with onset on hospital wards versus intensive care units. Crit Care Med 1998; 26: 1020-4.
  20. Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, et al. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland. Crit Care Med 2003; 31: 2332-8.
  21. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742-51.
  22. Clermont G, Angus DC, Kalassian KG, et al. Reassessing the value of short-term mortality in sepsis: Comparing conventional approaches to modeling. Crit Care Med 2003; 31: 2627-33.
  23. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115: 529-35.
  24. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensive Care Med 2000; 26 (Suppl 1): 64-74.
  25. Sands KE, Bates DW, Lanken PN, et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Group. JAMA 1997; 278: 234-40.
  26. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicenter cohort study. Intensive Care Med 2002; 28: 108-21.
  27. Uzun O, Akalin HE, Hayran M, et al. Factors influencing prognosis in bacteremia due to gram-negative organisms: Evaluation of 448 episodes in a Turkish University Hospital. Clin Infect Dis 1992; 15: 866-73.
  28. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.
  29. Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1605-8.
  30. Peters RP, van Agtmael MA, Danner SA, et al. New developments in the diagnosis of bloodstream infections. Lancet Infect Dis 2004; 4: 751-60.
  31. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-78.
  32. Martin GS. Sepsis: The Bermuda triangle of the pharmaceutical industry (Conference Coverage). http://www.medscape.com
  33. Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, et al. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (11 Suppl): 495-512.
  34. Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency in the critically ill. Chest 2002; 122: 1784-96.
  35. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361: 1881-93.
  36. Cooper M, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003; 348: 727-34.
  37. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-71.
  38. Minneci P, Deans KJ, Banks S, et al. The effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004; 141: 47-56.
  39. Marx G, Pedder S, Smith L, et al. Resuscitation from septic shock with capillary leakage: Hydroxyethyl starch, but not Ringer's solution maintains plasma volume and systemic oxygenation. Shock 2002; 21: 336-41.
  40. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-67.
  41. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359-66.
  42. Cariou A, Vinsonneau C, Dhainaut JF. Adjunctive therapies in sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (11 Suppl): 562-70.
  43. Haley M, Cui X, Minneci P, et al. Activated protein C in sepsis: Emerging insights regarding its mechanism of action and clinical effectiveness. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 206-11.
  44. Brueckmann M, Hofmann U, De Rossi L, et al. Activated protein C inhibits the release of macrophage inflammatory protein-1-alpha from THP-1 cells and from human monocytes. Cytokine 2004; 26: 106-13.
  45. Bernard GR, Margolis BD, Shanies HM, et al. Extended evaluation of recombinant human activated protein C United States trial (ENHANCE US). Chest 2004; 125: 2206-16.
  46. Morse D, Choi AM. Heme-oxygenase-1: The "emerging molecule" has arrived. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 8-16.
  47. Almog Y, Shefer A, Novack V, et al. Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation 2004; 110: 880-5.
  48. Wang H, Bloom O, Zhang M, et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 1999; 285: 248-51.
  49. Sama AE, D'Amore J, Ward MF, et al. Bench to bedside: HMGB1-A novel proinflammatory cytokine and potential therapeutic target for septic patients in the emergency department. Acad Emer Med 2004; 11: 867-73.
  50. Harris HE, Andersson U. The nuclear protein HMGB1 as a proinflammatory mediator. Eur J Immunol 2004; 34: 1503-12.
  51. Wang H, Yu M, Ochani M, et al. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature 2003; 421: 384-8.
  52. Fink MP. Ethyl pyruvate: A novel treatment for sepsis and shock. Minerva Anesthesiol 2004; 70: 365-71.
  53. Ulloa L, Ochani M, Yang H, et al. Ethyl pyruvate prevents lethality in mice with established lethal sepsis and systemic inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 12351-6.
  54. Messaris E, Antonakis P, Memos N, et al. Deferoxamine administration in septic animals: Improved survival and altered apoptotic gene expression. Int Immunopharmacol 2004; 4: 455-9.
  55. Reinhart K, Meier-Hellmann A, Beale R, et al. Open randomized phase II trial of an extracorporeal endotoxin adsorber in suspected gram-negative sepsis. Crit Care 2004; 32: 1662-8.
  56. Kellum JA, Song M, Venkataraman R. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-kappa B DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 2004; 32: 801-5.
  57. Ono S, Tsujimoto H, Matsumoto A, et al. Modulation of human leukocyte antigen-DR on monocytes and CD16 on granulocytes in patients with septic shock using hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber. Am J Surg 2004; 188: 150-6.
  58. Burchardi H, Schneider H. Economic aspects of severe sepsis: A review of intensive care unit costs, cost of illness and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2004; 22: 793-813.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Mine DURUSU TANRIÖVER

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Genel Dahiliye Ünitesi

06100 Sıhhiye-ANKARA

e-mail: mdurusu@hacettepe.edu.tr

Yazdır