Serum Fibrinojen Düzeyinin Koroner Arter Hastalığı Gelişmesi Üzerine Etkisi
Melih Cem BÖRÜBAN, Cavit KOCAKAVAK
S.B. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1. İç Hastalıkları Kliniği, ANKARA
ÖZET
Amaç: Günümüzde aynı zamanda inflamatuvar yanıtın bir göstergesi olan serum fibrinojen düzeyinin aterosklerozisle ilişkisi araştırılmaktadır. Bu çalışmada serum fibrinojen düzeyinin koroner risk faktörleri ve iskemik kalp hastalığının yaygınlığı ile ilişkisi, koroner anjiyografi bulguları esas alınarak, kararsız anjina pektoris kliniği olan hastalarda araştırılmıştır.
Yöntem: Çalışmaya, kararsız anjina pektoris tanısı ile koroner anjiyografi yapılan 72 hasta alındı. Anlamlı koroner lezyonu olan 39 hasta çalışma grubu olarak, koroner lezyonu olmayan veya minimal koroner lezyonu olan 33 hasta ise kontrol grubu olarak alındı. Çalışma ve kontrol gruplarında hastaların serum fibrinojen düzeyi ve diğer koroner risk faktörleri belirlendi. Bu parametrelerin koroner anjiyografi ile gösterilen koroner arter hastalığının düzeyi ve birbirleri ile olan ilişkisi araştırıldı.
Bulgular: Bilinen koroner arter hastalığı risk faktörleri sıklığı ile birlikte serum fibrinojen düzeyi de çalışma grubundaki hastalarda kontrol grubundakilere göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti (p< 0.0001). Aynı zamanda fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığından etkilenen damar sayısı arasındaki ilişki anlamlıydı (p= 0.05). Hiperkolesterolemisi olan, sigara içen ve ailede koroner arter hastalığı hikayesi olanlarda serum fibrinojen düzeyi bu risk faktörlerini taşımayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p< 0.05). Fakat hipertansiyon, diabetes mellitus, cinsiyet ve obezite ile serum fibrinojen düzeyi arasında benzer bir ilişki bulunamadı (p> 0.05).
Yorum: Serum fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığının yaygınlığı arasında anlamlı bir ilişki olabilir. Bu sonuçlar hasta sayısının daha fazla olduğu çalışmalarla desteklenmelidir.
Anahtar Kelimeler:Fibrinojen, koroner arter, stenoz.
Summary
The Effect of Serum Fibrinogen Level on the Development of Coronary Artery Disease
Objective: Nowadays the relation between atherosclerosis and serum fibrinogen level which also is an indicator of inflammatory response is being investigated. In this study the relations between serum fibrinogen level and coronary risk factors and the degree ischemic heart disease were investigated on patients with unstable angina pectoris, depending on coronary angiographic findings.
Methods: Seventy-two patients in whom coronary angiography were contamplated with the diagnosis of unstable angina pectoris were included the study. Thirty-nine patients with significant coronary lesions were in study group and 33 patients either without coronary lesion or with minimal lesions were in control group. Serum fibrinogen level was measured in study and control groups and other coronary risk factors were determined. The relation between each of these parameters and the degree of coronary artery disease showed by coronary angiography were investigated.
Results: Nearby well known coronary artery disease risk factors, serum fibrinogen level was also significantly higher than the control group (p< 0.0001). The relation between the number of vessels effected from coronary artery disease and serum fibrinogen level was significant as well (p= 0.05). Serum fibrinogen level was significantly higher in patients with hypercholesterolemia, smoking cigarette and with family history of coronary artery disease compared to those of without these risk factors (p< 0.05). But the same relation could not be observed between serum fibrinogen level and hipertension, diabetes mellitus, sex and obesity (p> 0.05).
Conclusion: There may be a relation between serum fibrinogen level and the degree of coronary artery disease. These results should be supported with further studies including more patients.
Key Words: Fibrinogen, coronary artery, stenosis
GİRİŞ
Koroner arter hastalığının en önemli sebebi aterosklerozdur. Anormal lipid metabolizması ve genetik yatkınlıkla ateroskleroz başlar. Sonraki adımlar endotel fonksiyonunun değişmesi, trombositlerin adezyonu, büyüme faktörlerinin salınımı, hücre proliferasyonu ve olgun fibröz plak oluşumudur. Bu akış çoğu olgularda on yıllar boyunca yavaş olarak gelişir. Plak ülserasyonu kırılması veya hemorajisi daha ileri yaralanma yolunu başlatır. Trombüs oluşumu ciddi luminal obstrüksiyonla sonuçlanır veya çeşitli iskemik sendromlara sebep olur.
Trombüs oluşumunda damar duvarındaki değişiklikler, kandaki değişiklikler ve kan akımındaki değişiklikler önemli rol oynar.
Değişik çalışmalarda fibrinojen, viskozite, hematokrit, Wonvilli-Brand faktör, doku plazminojen aktivatörü, fibrin d-dimerleri gibi hemostatik faktörlerin ve bir akut faz proteini olan serum amiloid A'nın kardiyovasküler olayların görülme sıklığında etkili olduğu gösterilmiştir (1-5). Bu faktörler trombogenez ve iskemiyi arttırarak etkili olabilecekleri gibi endotel hasarı ve difüz intimal kalınlaşma oluşturarak ateroskleroz sürecini hızlandırabilir (2).
Yapılan prospektif çalışmalarda plazma fibrinojen düzeyinin zaman içerisinde koroner arter hastalığı gelişenlerde daha yüksek olduğu ve ayrıca fibrinojen düzeyinin tutulan damar sayısı ve koroner stenozun derecesiyle yakından alakalı olduğu gösterilmiştir (2). Yüksek fibrinojen düzeyininin ateroskleroz sürecini arttırması ile ilgili birçok mekanizma ileri sürülmüştür. Arter duvarına infiltre olarak düşük dansiteli lipoprotein ve pıhtılaşma faktörlerine bağlanması ve böylece mural trombüsün öncüsü olması, fibrinojen yıkım ürünlerinin düz kas proliferasyonunu ve makrofajların kolesterolle doluşunu arttırması bu mekanizmaların başlıcalarıdır (2,6,7).
Bu çalışmada, serum fibrinojen düzeyinin koroner arter hastalığı gelişmesi ve yaygınlığı üzerine etkisi, koroner anjiyografide lezyonu olan ve olmayan hasta gruplarında anjiyografi bulguları esas alınarak araştırılmıştır.
HASTALAR ve YÖNTEM
Çalışmaya Aralık 1998-Temmuz 1999 tarihleri arasında S.B. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. İç Hastalıkları Kliniği ve Koroner Yoğun Bakım Ünitesi'ne kabul edilen ve kararsız anjina bulguları nedeniyle koroner anjiyografi yapılan 72 hasta dahil edildi. Çalışmaya dekompanse kalp yetmezliği, kalp kapak hastalığı, akut infeksiyon, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalar dahil edilmedi. Hastaların anamnezinden koroner arter hastalığı için risk faktörü oluşturan hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, obezite, ailede koroner arter hastalığı hikayesi, sigara içimi, oral kontraseptif kullanımı, erken menopoz durumları öğrenilerek kaydedildi. Çalışmaya alınma kriteri olarak kabul edilen kararsız anjina aşağıdaki durumları kapsamaktaydı:
1. Başlangıç anjinası (son iki aydan önce başlayan anjina),
2. Kreşendo anjina,
3. İstirahatte olan anjina,
4. Koroner anjiyoplasti sonrası anjina,
5. Miyokard infarktüsü sonrası anjina,
6. By-pass sonrası anjina,
7. Varyant anjina.
Risk faktörlerinin koroner arter hastalığı ile olan ilişkisi araştırılırken çalışma grubu olarak koroner anjiyografi ile anlamlı koroner lezyonu tespit edilen 39 hasta, kontrol grubu olarak ise koroner lezyonu olmayan veya minimal koroner lezyonu olan 33 hasta alındı. Tek damarda %50'den fazla darlık oluşturan veya birden fazla damarda mevcut lezyonlar anlamlı, tek damarda %50'den az darlık minimal koroner lezyon olarak tanımlandı. Çalışma ve kontrol grubunda serum fibrinojen düzeylerinin ve diğer risk faktörlerinin dağılımı belirlenerek gruplar arasındaki farkın anlamlı olup olmadığının değerlendirilmesi planlandı.
Anlamlı koroner lezyonlarda darlık %50-69 arasında ise orta derecede, %70 ve üzerinde ise önemli derecede darlık olarak kabul edildi. Hastalar tutulum yerlerine göre sağ koroner arter (RCA), sol koroner arterin ön inen dalı (LAD), sirkümfleks (CX) tutulumu olarak ve ayrıca tutulum sayılarına göre bir, iki ve üç damar tutulumu olarak sınıflandırıldı.
Tüm hastalara 12 derivasyonlu elektrokardiyografi (EKG) çekildi. Hastalar EKG'deki iskemik bulgulara göre bir lokalizasyonda (anterior veya inferior) iskemisi olanlar veya yaygın iskemisi olanlar olarak sınıflandırıldı. İskemi bulgusu olarak T negatifliği, ST segment depresyonu kabul edildi.
Risk faktörlerine göre değerlendirmede hastalar, sigara içenler ve içmeyenler olarak, kolesterol düzeyi için 200 mg/dL'nin altı ve üstü olarak, trigliserid için 170 mg/dL'nin altı ve üstü olarak gruplandırıldı. Obezite tanısı için beden kitle indeksi hesaplandı ve değeri 25'in altında olanlar normal, bu değerin üstünde olanlar obez olarak kabul edildi. Serum fibrinojen düzeyi için ise üst sınır 400 mg/dL kabul edildi.
Hastalardan 12 saat açlığı takiben ön kol venöz kanı alınarak fibrinojen düzeyi, total kolesterol ve trigliserid düzeyleri çalışıldı. Total kolesterol ve trigliserid düzeyi otoanalizörde hazır kitler kullanılarak, fibrinojen seviyesi ise nefelometrik yöntemle değerlendirildi.
Hastalara Judkins tekniği ile iki yönlü ventrikülografi ve koroner anjiyografi yapıldı. Koroner anjiyografi bulguları en az iki uzman tarafından değerlendirildi.
Elde edilen verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde ki-kare, Fisher'in Exact testleri kullanıldı. İstatistikler için SPSS 9.0 programı kullanıldı.
BULGULAR
Çalışma grubundaki 39 hastanın 31 (%79)'i erkek, 8 (%21)'i kadındı. Kontrol grubundaki 33 hastanın ise 23 (%70)'ü erkek, 10 (%30)'u kadındı. Çalışma grubundaki hastaların 8'i (%20) 40-49 yaş aralığında, 30 (%77)'u 50-69 yaş aralığında, 1 (%3)'i 70 yaşın üzerindeydi. Kontrol grubunda ise hastaların 3 (%9)'ü 40-49 yaş aralığında, 29 (%88)'u 50-60 yaş aralığında, 1 (%3)'i 70 yaş üstündeydi.
Diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastalığı hikayesi, sigara içiciliği, hiperkolesterolemi, obezite çalışma grubunda kontrol grubuna göre daha fazla görüldü; fark her bir parametre için istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0.005), (Tablo 1).
Fibrinojen düzeyi çalışma grubundaki 26 hastada (%66) yüksek iken, kontrol grubunda 8 (%24) hastada yüksek bulundu. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p< 0.0001), (Tablo 1).
Koroner lezyonu olan hastalar tutulan damar sayısına göre değerlendirildiğinde 39 hastanın 16 (%41)'sında bir damar, 9 (%23.1)'unda iki damar, 14 (%35.9)'ünde üç damar tutulumu mevcuttu. Tutulan damar sayısı ile fibrinojen düzeyi karşılaştırıldığında, bir damar tutulumu olan 16 hastanın 7 (%43.7)'sinde fibrinojen düzeyi yüksekken, 9 (%52.3)'unda normal sınırlar içinde bulundu. İki damar lezyonu olan dokuz hastanın hepsinde (%100) fibrinojen düzeyi yüksekti. Üç damar lezyonu olan 14 hastanın 10 (%71.4)'unda fibrinojen düzeyi yüksek bulunurken, 4 (%28.5) hastada normaldi. Fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığından etkilenen damar sayısı arasındaki ilişki sınırda anlamlı bulundu (p= 0.05), (Tablo 2).
Hiperkolesterolemisi olan hastalarda fibrinojen düzeyi, normal kolesterol düzeyine sahip olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p< 0.05). Sigara içen hastalarda içmeyenlere göre fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p< 0.05). Diabetes mellitusu olan ve olmayan hastalar arasında fibrinojen yüksekliği açısından istatistiksel anlamlı bir fark bulunamadı (p> 0.05). Ailesinde koroner arter hastalığı hikayesi olan hastalarda olmayanlara göre fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p< 0.05). Hipertansiyonu olan ve normotansif hastalar arasında serum fibrinojen düzeyi açısından anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05). Serum fibrinojen düzeyi ile diğer risk faktörlerinden obezite, cinsiyet arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (p> 0.05). Serum fibrinojen düzeyi ile değerlendirmeye alınan koroner risk faktörleri arasındaki ilişki Tablo 3'te toplu olarak verilmiştir.
TARTIŞMA
Koroner arter hastalığı, tıptaki son yıllardaki gelişmelere rağmen önemli bir mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Bu nedenle koroner arter hastalığına zemin hazırlayan risk faktörlerinin belirlenmesi, kontrol edilmesi, koroner arter hastalığı için tanısal değeri olabilecek parametrelerin belirlenmesi, pek çok araştırmanın temel konusu olmuştur. Günümüzde bir kısmı klinik pratik uygulamalarda da kullanılan pek çok risk faktörü tanımlanmış bulunmaktadır. Ancak birçok hastada bu risk faktörlerinin görülmeyişi, ateroskleroza, dolayısıyla koroner arter hastalığına neden olabilecek diğer faktörlerin araştırılması gerektiğini düşündürmektedir (2,6). Plazma homosistein konsantrasyonu, lipoprotein a, vitamin C gibi antioksidan maddelerin azalması, C reaktif protein, plazma fibrinojen düzeyi, üzerinde durulan yeni risk faktörleridir (2,3,8-10).
Fibrinojenin arter duvarına infiltre olarak, düşük dansiteli lipoprotein ve pıhtılaşma faktörlerine bağlanarak, mural trombüs için öncü görevi görerek ve yıkım ürünleriyle düz kas hücre çoğalmasını ve kolesterolle dolu makrofajları çoğaltarak aterosklerozu arttırdığı ileri sürülmektedir (2,11,12). Yüksek molekül ağırlığı ve asimetrik yapısı fibrinojeni plazma viskozitesinin belirlenmesinde primer etkenlerden birisi yapmaktadır (2). Fibrinojen glikoprotein IIa/IIIa reseptörlerine bağlanarak platelet agregasyonunu arttırmaktadır (2,11,12).
Daha önce yapılan çalışmalarda koroner arter hastalığı olanlarda serum fibrinojen düzeyi, normal popülasyona göre yüksek bulunmuştur (13,14).
Bazı prospektif çalışmalar fibrinojen seviyesinin koroner arter hastalığı ve inme için majör bir risk faktörü olabileceğini de göstermiştir (8). Dahası fibrinojen düzeyinin koroner arter hastalığının yaygınlığı ile korelasyon gösterdiğini bildiren çalışmalar da mevcuttur (2,3,6,8).
Bu çalışmada serum fibrinojen düzeyinin koroner arter hastalığına etkisi, kararsız anjina pektoris nedeniyle koroner anjiyografi yapılan hastalarda, koroner anjiyografi bulguları esas alınarak incelenmiştir. Çalışmamızda koroner arter hastalığı risk faktörü olduğu bilinen ailede koroner arter hastalığı hikayesi bulunması, hiperkolesterolemi, sigara, obezite sıklığı açısından çalışma ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p< 0.05).
Bulgularımıza göre koroner anjiyografide anlamlı koroner lezyon bulunan çalışma ve bulunmayan kontrol grupları arasında fibrinojen düzeyi yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir fark mevcuttu. Fibrinojen düzeyi çalışma grubundaki hastaların 26 (%66)'sında yüksek iken, kontrol grubundaki sekiz hastada yüksek bulundu (%24). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0.0001).
Fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığından etkilenen damar sayısı arasındaki ilişki daha önce bazı çalışmalara konu olmuştur (3,15,16). Çalışmamız bulgularına göre tutulan damar sayısı ile fibrinojen düzeyinin yüksek olması arasında istatistiksel olarak sınırda anlamlı bir ilişki vardı (p= 0.05).
Koroner arter hastalığı aile hikayesi olanlarda daha önceki çalışmalarda fibrinojen düzeyinin yüksek olduğu gösterilmişti (4,7). Elde ettiğimiz sonuçlar bu çalışmaların sonuçlarıyla uyumluydu.
Çalışmamızın sonucunda elde ettiğimiz verilerle koroner arter hastalığının yaygınlığı, risk faktörleriyle fibrinojen düzeyi arasındaki ilişkiyi göstermiş olduk. Ancak cinsiyet, obezite, hipertansiyon, sirkümfleks ve sağ koroner arter lezyonlarının derecesi ile fibrinojen düzeyi arasında anlamlı bir ilişki kuramadık.
Bulgularımız serum fibrinojen düzeyinin koroner anjiyografi ile değerlendirilen hasta grubunda hastalığın yaygınlığı ile korelasyon gösterdiğini ortaya koymaktadır. Benzer ilişki risk faktörleri ile incelendiğinde ise hiperkolesterolemi ve aile öyküsü için mevcutken, diğer risk faktörleri için gösterilememiştir.
Çalışmamızda serum fibrinojen düzeyi ile bilinen koroner arter hastalığı risk faktörleri arasındaki ilişki de araştırılmıştır. Bulgularımıza göre hiperkolesterolemisi ve ailede koroner arter hastalığı öyküsü bulunanlarda ve sigara içenlerde serum fibrinojen düzeyi bulunmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti (p< 0.05). Diabetes mellitus varlığı, cinsiyet, obezite, hipertansiyon ise serum fibrinojen düzeyini etkilemeyen koroner arter hastalığı risk faktörleri olarak bulundu (p> 0.05)
Bu konuda yapılan çalışmalarda, Sakakibara ve arkadaşları sağlıklı Japonlar'da serum fibrinojen düzeyi ile bilinen diğer risk faktörleri arasında korelasyon olduğunu göstermişlerdir (17). Bu çalışmada koroner arter hastalığı açısından diğer risk faktörlerini taşıyan kişilerde fibrinojen düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edilmiş ve yüksek serum fibrinojeninin kan koagülasyon sistemi üzerinden aterotrombozis ve kardiyovasküler hastalık riskini arttırdığı vurgulanmıştır. Diğer çalışmalarda da serum kolesterol düzeyindeki artışla serum fibrinojen düzeyi arasında anlamlı bir ilişki gösterilmiştir (2,3,12,13).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Yrd. Doç. Dr. Melih Cem BÖRÜBAN
Havzan Mahallesi Oltu Sokak
Ertan Apartmanı No: 3/8
Havzan-Meram-KONYA
e-mail: mcb3247@gmail.com