Yazdır

Nöropatik Ağrıya Pratik Yaklaşım

Doç. Dr. Işın ÜNAL ÇEVİK*, Prof. Dr. Ersin TAN**

  * Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dr. Rıdvan Ege Hastanesi Nöroloji Anabilim Dalı,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, ANKARA

A Practical Approach to Neuropathic Pain

Anahtar Kelimeler: Ağrı, nöropati, antikonvülsanlar, antidepresanlar, topikal tedaviler, opioidler, girişimsel ağrı tedavisi

Key Words: Pain, neuropathy, anticonvulsants, antidepressants, topical treatments, opioids, interventional pain management

"Ağrının nasıl bir etki bıraktığını öğretmek imkansızdır, çünkü ağrı ancak yaşanarak anlaşılabilir."
Galen (M.S. 129-199)

NÖROPATİK AĞRI ile İLGİLİ SIKÇA DUYDUĞUMUZ KAVRAMLAR

Nöropatik ağrı, periferik ve/veya santral sinir sistemi (SSS)'nin hasar ya da disfonksiyonuna bağlı gelişen kronik bir ağrıdır. Derideki en distal sinir sonlanmalarından başlayıp pariyetal lobdaki somatosensöriyal alana kadar uzanan somatosensöriyal yolların herhangi bir noktasından kaynaklanabilir. Akut ağrıdan en önemli farkı, fizyolojik ve doku bütünlüğünü koruyucu bir mekanizma olmak yerine, patolojik bir süreç ve çok ağır fonksiyon, iş-güç kaybıyla karakterize kronik bir hastalık olmasıdır. Nöropatik ağrı lezyonun anatomik lokalizasyonuna göre sınıflandırılabileceği gibi, etyolojiye göre de sınıflandırılabilmektedir (ağrılı diyabetik nöropati, postherpetik nevralji, posttravmatik nevralji gibi) (Tablo 1) (1).

Son yıllarda adından sıkça bahsedilen bir hastalık olan ve özellikle ince miyelinli ya da miyelinsiz liflerin seçici tutulumu ile giden küçük lif nöropatisidir (2-7). Bu olgularda, kronik ağrı yanında otonom disfonksiyon da gözlenebilmektedir. Sinir iletim çalışmaları tamamen normal olan bu olgularda tanı, klinik bulgular yanında duyusal liflere özel testlerde bozukluk, deri biyopsisinde epidermal sinir lif yoğunluğunda azalma, sıcaklık testleri, sudomotor ve kardiyovagal testlerdeki bozukluklar ile otonom sinir sistemi tutulumu (ortostatik hipotansiyon, terlemede bozukluk,  cinsel disfonksiyon, diyare/kabızlık, mesane disfonksiyonu, sikka sendromu, bulanık görme, yüzde ateş basması) ile karakterizedir. Tablo 2'de küçük lif nöropatisinin sebepleri özetlenmiştir (2).

Nöropatik ağrısı olan hastaların çoğunluğu yanıcı, delici, zonklayıcı ve sürekli bir ağrıdan şikayet ederler (8). Fasiyal nevraljisi olan hastalarda ise (trigeminal, glossofarengeal nevralji gibi) ani ve çok kısa süreli (saniyeler süren) bıçak saplanır ya da şimşek çakar tarzda ataklar da tarif edilir. Bu tür nevraljisi olan hastalar, ataklar arasında sıklıkla ağrısızdır. Postherpetik nevralji ise zona zosteri (döküntülü ve viral bir infeksiyon) takiben geçmeyen, dermatomal, kronik, yanıcı ağrı yanında, allodini ve hiperaljezi ile karakterizedir (9-14).

Nöropatik ağrıda, devam eden kronik bir ağrıya anormal duyusal semptomlar da eşlik edebilir. Bunlar arasında hipoestezi (duyu azalması), hiperestezi (duyu artışı), allodini (normalde ağrı uyandırmayan bir uyaranın ağrıya sebep olması), hiperaljezi (ağrı uyandırabilen bir uyaranın aşırı ağrıya sebep olması), dizestezi (hoş olmayan bir duyu), parestezi (iğnelenme, karıncalanma, uyuşukluk) sayılabilir.

Nöropatik ağrının yayılımı da mümkündür. Kompleks bölgesel ağrı sendromu (CRPS-tip 1 eskiden refleks sempatetik distrofi olarak adlandırılırdı) da nöropatik ağrı sendromları arasında sayılmaktadır. CRPS-tip 1, sıklıkla ekstremiteleri tutar ve gösterilebilir bir sinir lezyonu olmaksızın, minör bir travmayı takiben gelişir. Sıklıkla ekstremitelerin distalinden başlayan kronik yanıcı bir ağrı ve bu ağrının zamanla diğer bölgelere yayılması yanında, bazen otonom disfonksiyon ile ilişkili ödem, deride kan akım değişikliği, deri, tırnak ve yumuşak dokuda atrofi, eklem hareketliliğinde azalma, kuvvetsizlik, tremor ve nadiren distoni de gözlenebilmektedir (15-18).

Nöropatik ağrı çok sayıda kişiyi etkilemekte ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde 2 milyondan fazla erişkinin nöropatik ağrıdan muzdarip olduğu bildirilmektedir (19). İlginç olarak, benzer sinir lezyonlarından sonra kimin kronik ağrılı ya da ağrısız olacağı önceden tam olarak bilinememektedir. Nöropatik ağrısı olan hastalarda duygu-durum değişiklikleri, anksiyete, uyku alışkanlığının değişmesi gibi psikolojik faktörler yanında yaş, cinsiyet ve genetik yapı da ağrının algılanmasını etkileyen bazı komorbid özellikler arasında sayılabilir (20).

NÖROPATİK AĞRI MEKANİZMALARI

Son yıllarda özellikle mekanizmaya dayanan nöropatik ağrı sınıflandırılmasından sıkça bahsedilmektedir (10,21-23). Bu kavramın asıl amacı, en etkin nöropatik ağrı tedavi seçeneklerini en az yan etki profili ile hastalara sunabilmektir. Bu amaç doğrultusunda ağrıya sebep olan etyolojiden ziyade, ağrı semptom ve bulgularını başlatan ya da devam ettiren detaylı patofizyolojik mekanizmalar araştırılmaktadır. Etyolojileri farklı klinik tablolar, benzer semptom ya da somatosensöriyal bulgulara sebep olabilirken, aynı etyoloji farklı semptom ya da somatosensöriyal bulgulara da sebep olabilir. Örneğin; ağrılı diyabetik nöropatisi olan bir hasta, ayaklarında spontan sürekli ağrıdan şikayet ederken somatosensöriyal fonksiyonu hipoestezi ile karakterize olabilir. Yine benzer bir hastada ise spontan sürekli ağrı yanında allodini ve hiperaljezi saptanabilir. Bu da muhtemelen aynı etyolojiye rağmen hastalarda pek çok farklı patofizyolojik mekanizmaların gelişebileceğini düşündürür. Ayrıca, aynı hastada zaman içinde birden fazla mekanizmalar da devreye girebilir. Örneğin; ağrılı diyabetik nöropatisi olan bir hastanın başlangıçta spontan ve sürekli ağrı yanında ağır dinamik mekanik allodinisi varken, zaman içinde allodini kaybolabilir ve kalıcı spontan ağrısı olabilir.

Deneysel hayvan modelleri ve klinik insan çalışmalarından edindiğimiz bilgiler doğrultusunda pek çok patofizyolojik mekanizma, tek ya da kombine olarak nöropatik ağrı gelişiminde rol alabilmektedir. Bunlar (23-27):

A. Periferal Sensitizasyon

• A-delta ve C-lifler aracılı nörojenik inflamasyon,

• Sessiz nosiseptörlerin uyanması,

• Hasarlanmış sinirlerde ektopik deşarjlar,

• Periferik sinirlerde mekanoreseptif ve nosiseptif afferentler arasında efaptik transmisyon,

• Arka kök ganglion hücresinde anormal elektrogenez.

B. Santral Sensitizasyon

• Spinal kord arka boynuz hücrelerinde, periferal nosiseptörlerden gelen nörotrofik moleküllerin ve
A-beta lif aracılı inhibisyonun kaybı sonrası hipereksitabilite,

• Kalın miyelinli afferentler ile nosiseptif-spesifik nöronlar arasında var olan, ancak sessiz sinaptik bağlantıların yeniden açılması,

• Arka boynuzdaki mekanoreseptörlerin tomurcuklanması,

• Ağrı hafızasının oluşması (NMDA-aracılı),

• Arka boynuzdaki inhibitör internöronların kaybı (GABA, glisin),

• Beyin sapından inen spinal fasilitasyonda tonik aktivasyon,

• Yüksek merkezlerde nöroplastik değişiklikler (talamus ya da korteksteki deafferente bölgede yeni sinaptik bağlantıların kurulması (örneğin; hayalet ağrılar gibi).

NÖROPATİK AĞRISI OLAN HASTAYA YAKLAŞIM

Ağrının subjektif bir duyu olması nedeniyle, ağrıyı kantitize etmek ve ağrının niteliği ile niceliğini anlamak için detaylı öykü alınmalıdır. Hastaya çeşitli anketler uygulayarak ağrının özelliğini ve şiddetini anlamamız gerekir. Bu sorgulama formlarından en popüler olanı "McGill" ağrı sorgulamasıdır (28). Daha hızlı ve pratik uygulamalarda "Leeds Assesment of Neuropathic Signs and Symptoms (LANSS)" ölçeği kullanılabilir (29). Ayrıca, hastanın ağrısını değerlendirirken vizüel analog skalası (VAS)'ndan yararlanmak son derece pratiktir. Hastanın önüne 100 mm uzunluğunda bir çizgi çizerek, başına "hiç ağrı yok" ya da "0", sonuna ise "hayal edilebilecek en şiddetli ağrı" ya da "100" olduğunu göstererek şu andaki ağrısını işaretlemesi istenir. Hastanın bir sonraki gelişinde VAS skorundaki değişikliği gözleyerek tedavinin etkin olup olmadığı değerlendirilir. Ağrının lokalizasyonu, varsa yayılımı çizdirilir ve ağrının başlangıç zamanı, arttıran ya da azaltan faktörler, mevcut hastalığı varsa onunla ilişkisi, travma, cerrahi, infeksiyon, ilaç kullanımı, alışkanlıkları, toksik maddelere maruz kalma öyküsü, beslenme alışkanlığı vs. detaylı olarak sorgulanmalıdır. Hastanın öz geçmişi ve soy geçmişi sorgulandıktan sonra, fizik muayene ve detaylı nörolojik muayene yapılmalıdır. Daha sonra gerekli ise elektrofizyolojik testler, otonomik testler, kuantatif somatosensöriyal testler (QST), kan ya da beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemeleri, görüntüleme tetkikleri ve uygun olgularda gerekirse diagnostik sinir blokları yapılmalıdır. Önemli bir nokta, eğer hastada izole küçük lif nöropatisi varsa, elektronöromiyografi (ENMG) tetkiki (büyük çaplı lifleri değerlendirdiği için) normal çıkabilir. Bir başka deyişle normal ENMG bulguları ağrının nöropatik olmadığını düşündürmez. Hastalara bu durumda "punch-deri biyopsisi" yaparak intraepidermal sinir lif analizi uygulanması gündeme gelebilir (30,31). Bu metot ülkemizde henüz sadece Hacettepe Üniversitesi Nöromusküler Hastalıklar Araştırma Laboratuvarı'nda yapılabilmektedir.

Küçük lif nöropatisi ile büyük lif nöropatisi ayrımında, nörolojik muayene bulguları ve elektrofizyolojik çalışmalardan yararlanılır. Eğer elektrofizyolojik çalışmalar, otonom testler veya deri biyopsisi "izole küçük lif nöropatisini" düşündürüyorsa, hastada açlık kan şekerine bakılmalı, kan şekeri normal çıksa bile iki saatlik oral glikoz tolerans testi mutlaka yapılmalıdır. Paraneoplastik nöropatilerin sadece küçük lifleri tutması nadirdir. Ancak sigara içme öyküsü varsa, anti-Hu antikorlarına bakılmalı veya yaşa uygun kanser tarama testleri yapılmalıdır. Yakınmaları 20 yaşından önce başlayan hastalarda, Fabry hastalığı için tarama testlerinin (serum, lökositte veya gözyaşında alfa-galaktosidaz-A) yapılması gerekir. Büyük lif nöropatisinde büyük ve küçük liflerde kayıp vardır. Multipl nöropatisi olan hastalarda, vaskülit ve kollajen doku hastalığı için tarama testleri [eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA)'lar, hepatit C, kriyoglobulinler, antinükleer antikor (ANA)'lar, romatoid faktör, ekstraktabl nükleer antijen gibi] yapılmalıdır. Beraberinde ataksi olması Sjögren sendromu veya kanseri düşündürür, ANA, SS-A, SS-B ve Hu'ya karşı antikorlara bakılmalıdır. Yaşlı hastalarda monoklonal gammopatiyi ekarte etmek için immünofiksasyon ile beraber serum elektroforezi yapılmalıdır. İdrar veya serumda ağır metal incelemeleri, sadece endüstriyel bağlantı veya fizik muayenede arsenik zehirlenmesi bulguları (Mees çizgileri gibi) varsa endikedir (32).

NÖROPATİK AĞRIDATEDAVİ

Nöropatik ağrı, tedavisi güç bir hastalıktır. Optimal tedavi, çok titiz bir değerlendirme sonrası, multimodal ve multidisipliner bir yaklaşım (farmakoterapi, fizik tedavi, bilişsel-davranışçı tedavi ve girişimsel tedavi) ile sağlanabilir (33,34). Günümüzde en çok delile dayanan randomize klinik çalışma farmakoterapi ile yapılmışken, seçilmiş olgularda uygulanan invaziv girişimsel tedavilerin de sayısı giderek artmaktadır.

Farmakolojik Tedavi

Nöropatik ağrıda medikal tedavi ilk seçenektir. Pek çok ilaç tedavisi; çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada nöropatik ağrıda başarılı bulunmuş olmasına rağmen, bu ilaçlar tüm hastalarda istenilen düzeyde etkili olmayabilir. Klasik analjeziklere cevap da çok düşüktür. Farmakoterapiyi beş ana başlıkta toplayabiliriz: Antidepresanlar, antikonvülsanlar, opioidler, topikal ajanlar ve diğerleri.

A. Antidepresanlar (35-37): Tarihsel olarak trisiklik antidepresanlar (TCAs) nöropatik ağrı tedavisinde en çok kullanılan ilaç grubudur. Diyabetik nöropati ve postherpetik nevraljideki etkinliği kanıtlanmıştır. Ayrıca, bıçak saplanır tarzda ağrılarda ve allodinide de etkin bulunmaktadır. Ancak yan etki profili ve tam istenilen düzeyde analjezi sağlanamaması söz konusudur. TCAs, serotonerjik ve nöradrenerjik etkilerini sinaptik aralıktaki geri alımı azaltarak sağlar. Kısmen sodyum kanal bloke edici etkileri de vardır ve başka nörotransmitter ve reseptörleri (histaminerjik, kolinerjik, adrenerjik) de etkiler. Amitriptilin, imipramin, nortriptilin ve klomipramin hem serotonin hem de norepinefrin geri alımının inhibisyonunda dengeli iken, desipramin daha çok norepinefrin geri alımını etkiler ve daha az yan etki profiline sahiptir. Maprotilin de TCAs grubundadır. Yurt dışında sıklıkla kullanılıyor olmakla beraber, halen ülkemizde desipramin ve nortriptilin mevcut değildir. TCAs'ın kardiyovasküler hastalığı ve kapalı açılı glokomu olan hastalarda kullanımında çok dikkatli olunmalıdır. Aşırı sedasyon yapması, ortostatik hipotansiyon, idrar retansiyonu, ağız kuruluğu, kabızlık ve kardiyak iletim bozukluklarına sebep olması nedeniyle özellikle yaşlılarda kullanım alanı sınırlıdır. Sıklıkla gece dozu olarak 10-25 mg başlanır, haftalık 10-25 mg artışlarla tolere edilebildiği kadar 30-100 mg/gün doza kadar çıkılır. Bu üst doza rağmen belirgin cevap alınamadıysa (ağrı şiddetinde %50'den fazla azalma olmadıysa) başka grup ilaçlara geçilmelidir. Nadiren 150-250 mg/gün doza çıkan olgular vardır. Bir başka ikinci jenerasyon TCA-olmayan antidepresan olan Bupropion ise hem noradrenalin hem de dopamin geri alım inhibitörüdür. Bu ilaca ait iyon kanal blokajı rapor edilmemiştir.

Yeni kuşak antidepresanlardan özellikle selektif noradrenalin geri alım inhibitörü (SNRİ) olan venlafaksin ise TCAs, göre yan etki profilinin daha az olması ve daha kolay tolere edilebilmesi nedeniyle, gerek kanser gerekse ağrılı diyabetik nöropatik ağrıda etkilidir. Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ) arasında yer alan fluoksetin, paroksetin ve sitalopram ile yapılan küçük serili çalışmalar, TCAs'ye göre etkilerinin çok daha düşük olduğunu göstermiştir. Bir diğer SNRİ olan duloxetine de ağrılı diyabetik nöropatide "Food and Drug Administration (FDA)" onayı almıştır. Monoaminerjik nörotransmitterler, beyin sapından köken alan ve spinal kord arka boynuza inen "inhibitör ağrı yollarında" rol alırlar. Bunların geri alımlarının bloke edilmesi ağrı iletimindeki inhibisyonu arttırır. Ayrıca voltaja bağlı sodyum kanalları ve alfa-adrenerjik reseptörleri de bloke ederek ağrı tedavisinde etkili olurlar.

B. Antikonvülsanlar (38-42): Nöropatik ağrı tedavisinde kullanımları 1960'lı yıllardan beri süregelmektedir. Birinci jenerasyon sodyum kanal blokajı yapan karbamazepin ve fenitoin, uzun yıllardan beri bıçak saplanır tarzdaki ağrılarda kullanılmaktadır. Sodyum kanal blokajı ile anormal nöronal hipereksitabilite baskılanır. Trigeminal nevraljili olguların %75'inde karbamazepin etkindir. Bunun dışında ağrılı diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve talamik ağrıda da etkindirler. Ancak karaciğer toksisitesi ve kemik iliği süpresyonu açısından dikkatli olunmalıdır. Okskarbazepin, karbamazepinin ketoasit analoğu olup, daha iyi tolere edilir. Trigeminal nevraljide karbamazepin ile eşit etkinlikte bulunmuştur. Ancak hiponatremi riski açısından hastalar takip edilmelidir. Karbamazepin 100-200 mg/gün başlanıp haftada 200 mg artışlarla 1000-1600 mg/gün doza çıkılabilirken, okskarbazepin 150-300 mg/gün başlanıp haftalık 300 mg artışlarla 1200-2400 mg/gün doza kadar çıkılabilir. Fenitoin nöropatik ağrı tedavisinde ilk seçenek antikonvülsan değildir. Ancak intravenöz (IV) kullanımına yönelik bir çalışma vardır.

Gabapentin son yıllarda nöropatik ağrıda en çok araştırılmış antikonvülsandır. Kesin etki mekanizması tam olarak açığa kavuşmamış olmakla beraber, kalsiyum kanallarının a2-d- subünitelerine bağlanmasıyla içeri giren Ca++ akımlarını ve eksitatuar amioasit (glutamat gibi) ve nörotransmitter salınımını inhibe eder. Ağrılı diyabetik nöropatiler, postherpetik nevralji ve hiperaljeziyle giden diğer nöropatik ağrılı durumlardaki etkinliğine ilişkin çalışmalar vardır. Yan etki profilinin düşük olması, başka ilaçlarla etkileşime girmemesi, böbreklerden atılımı en önemli avantajlarındandır. Ortaya çıkabilecek yan etkiler; somnölans, vertigo, baş ağrısı, konfüzyon ve bulantıdır. 900-3600 mg/gün doz aralığında kullanılabilmektedir. Yapıca gabapentine benzeyen, ancak günde iki kez kullanılabilen ve çok daha iyi tolere edilebilen yeni bir antikonvülsan olan pregabalin ile yapılan çalışmalarda, diyabetik ağrılı nöropati ve postherpetik nevraljide etkin olduğu gösterilmiştir. Önerilen doz 50-150 mg/gün başlayıp, haftalık 50-150 mg artışlarla 300-600 mg/gün şeklindedir.

Lamotrijin voltaja bağlı sodyum kanal blokajı yapar ve tekrarlayıcı ateşlemeyi engeller. Özellikle insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ağrılı nöropatide veya inme sonrası talamik ağrılarda etkin olduğu kabul edilmektedir.

Valproik asit de voltaja bağlı sodyum kanal blokajı yapar, ancak toksisitesi nedeniyle nöropatik ağrıda pek sık kullanılmamaktadır.

Levetirasetam, topiramat ve zonizamid son yıllarda nöropatik ağrıda üzerinde araştırmalar yapılan diğer antikonvülsan ilaçlar arasında sayılabilir.

C. Opioidler (43-47): Tedaviye dirençli nöropatik ağrılarda alternatif olarak kullanılabilir. Geleneksel olarak opioidler esas olarak akut, nosiseptif ve inflamatuvar ağrılarda etkin olup, nöropatik ağrılarda pek yeri yoktur. Ayrıca, opioidlerin uzun dönemde kullanımı bağımlılık açısından da risk oluşturabilmektedir. Zayıf bir opioid olan tramadol opioid reseptörlerine zayıf bağlanır, serotonin ile norepinefrin geri alım inhibisyonu yapar, iyi tolere edilir, yan etki profili ve bağımlılık yapma olasılığı düşüktür. Bu nedenle nöropatik ağrıda en çok tercih edilen zayıf opioid olarak bilinir. Günde 25-100 mg her dört-altı saatte bir maksimum 400 mg/gün (yaşlılarda 300 mg/gün) kullanılabilir. Kansere bağlı nöropatik ağrılarda, spinal kord hasarlarında, multipl skleroza bağlı nöropatik ağrılarda, postherpetik nevraljide ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda etkili oldukları düşünülmektedir. Türkiye'ye ne yazık ki halen getirtilmemiş olan metadon ise uzun etkili bir opioid olması yanında NMDA reseptör blokajı yapması ve serotonin ile norepinefrin geri alım inhibisyonu yapabilme özellikleriyle dirençli nöropatik ağrılarda kullanılabilmektedir.

D. Topikal ajanlar: Primer hiperaljezili bölgelere %5'lik lidokain yama ya da jel uygulanımı özellikle postherpetik nevralji için FDA onayı almıştır. Lidokainin sodyum kanal inhibisyonu ile süperfasiyal sinirlerdeki ektopik deşarjları azalttığı bildirilmektedir. Sistemik absorpsiyon nedeniyle dikkatli olunmalıdır (48).

Kapsaisin jel ise derideki duyusal sinirlerden P-maddesini boşaltarak etki etmektedir. Ancak çok ağrılı bir işlemdir. Klinik uygulamada pratik değildir, ayrıca sonuçlar da değişkendir (49).

Yurt dışında, doksepin (TCA) içeren kremler, klonidin içeren yamalar, topikal ketamin ve gabapentin de bulunmaktadır (50,51).

E. Diğerleri: Antiaritmik ilaçlardan meksiletin, lidokain analoğu olup, oral yolla kullanılır. Diyabetik nöropatide kullanımı gösterilmişse de QT uzaması ve ani ölüm riski nedeniyle hastalar yakından takip edilmelidir (52).

NMDA antagonistlerinden dekstrometorfan ve ketamin yan etki profili nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır. Memantinin hayalet ağrılarda ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda kullanımı ile ilgili literatürde bazı çalışmalar vardır (53-55). Ancak bir diğer NMDA antagonisti olan riluzolün periferal nöropatik ağrılı hastalarda yapılan randomize, plasebo kontrollü, "cross-over" çalışma sonucu negatif çıkmıştır (56).

Kanabinoidlerin özellikle santral sensitizasyon gelişimini önlemek amacıyla düşük dozda ko-analjezik olarak uygulanabileceği bildirilmektedir (57,58).  Kanada'da multipl skleroza bağlı nöropatik ağrıda Sativex (delta 9-tetrahydrocannabinol & cannabidiol içerir) kullanıma girmiştir (59).

Baklofenin, ağrılı kas spazmları dışında trigeminal nevralji ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda kullanımı mevcuttur (60).

Alfa-2 adrenerjik agonistler, özellikle kompleks bölgesel ağrı sendromunda IV ya da transdermal kullanımları da mevcuttur. Ancak hipotansiyon, bradikardi ve sedasyon gibi yan etkileri açısından yakın takip gerekir (61-64).

Kortikosteroidler, kompleks bölgesel ağrı sendromunda erken dönemlerde inflamasyonun hakim olduğu koşullarda kullanılmaktadır (65,66).

Bifosfonatlar, kompleks bölgesel ağrı sendromunda ve kemik metastazına bağlı kanser ağrılarında kullanılabilmektedir (67,68).

Nöropatik Ağrıda Girişimsel Tedavi

1. Epidural steroid enjeksiyonu (ESİ): Amaç, ilaçların direkt olarak etkilenmiş sinir köklerine ulaşmasını sağlayarak steroidlerin sistemik yan etkilerini sınırlamaktır. Lumbar radikülopati ile seyreden bel ağrısı, servikal radikülopati ile seyreden boyun ağrısı ve torasik ağrılarda ESİ uygulanabilir (69,70).

2. Selektif sinir kökü blokları: Hem diagnostik hem de terapötik kullanımı mümkündür. Özellikle radiküler ağrısı olan hastalarda uygulanması önerilir. Radiküler semptomları olan ve görüntüleme tetkiklerinde birden fazla düzeyde nonspesifik bulguları olan hastalarda ağrının nereden kaynaklandığının bulunmasında yardımcı olur (71).

3. Faset eklem enjeksiyonları ve medial dal bloğu: Faset eklemler sinovyal yapıdadır. En sık faset hastalığı osteoartrite bağlıdır. Fasetleri innerve eden sinir sonlanmaları ve çevre dokunun inflamasyonu ağrıya neden olur.

Faset ağrısını destekleyen bulgular:

• Siyatalji olmadan bel ağrısı,

• Ekstansiyon ve rotasyonla ağrı,

• Faset bölgesinde hassasiyet.

Floroskopi eşliğinde faset eklem içine ya da faset eklemleri innerve eden medial dal sinir blokları faset eklem hastalığı tanı ve tedavisinde kullanılmaktadır (72,73).

4. "Radiofrequency lesioning (RFL)" ile faset denervasyonu: Faset orijinli ağrının diagnostik medial dal bloğuna iki kez cevap vermesi (ağrı şiddetinin %80'den fazla azalması) durumunda uygulanır. Radyofrekans enerji ile termokoagülasyon sağlanır (74).

5. Diskografi: Üç aydan fazla süren diskojenik ağrısı (radikülopatisiz bel/boyun ağrısı ve yüklenme intoleransı) olan olgularda ağrının hangi diskten kaynaklandığını saptamakta kullanılır. Morfolojik bozukluğu (internal disk yırtılması, annüler fissür ve disk dejenerasyonunu) hastanın ağrısını ortaya çıkaran provokatif test ile birlikte değerlendirir (75,76).

6. "Intradiscal Electrothermal Therapy (IDET)": Diskografisi pozitif olgularda (iki haftadan sonra) "fleksibl coil kateter" (Spine Cath) ve elektrotermal jeneratör vasıtasıyla diskte 80-90ºC'de 4-6 dakika termokoagülasyon sağlar (77).

7. Sempatik sinir blokları: Sempatik liflerle beslenen ağrılar, periferal vazospastik hastalıklar, akut herpes zoster, yüz-boyun-üst ekstremitelerinin travma ya da operasyon sonrası vasküler yetersizliği durumlarında "Stellate" ganglion, alt ekstremite tutulumunda ise lumbar ganglion blokajı yapılabilir. Pankreas ya da gastrik kanserlerde, kronik tekrarlayıcı pankreatitte ya da retroperitoneal ve abdominal sempatik liflerle beslenen ağrılarda çöliak pleksus, pelvik kanser ya da diğer pelvik ağrılarda süperior hipogastrik pleksus blokları uygulanabilir (78-81).

8. Periferik sinir blokları: Sıklıkla tanısal amaçlı uygulanır. Trigeminal sinir, oksipital sinir, supraskapular sinir, interkostal sinir, lateral femoral kütanöz sinir, ilioinguinal sinir, genitofemoral sinir blokları gibi.

9. Spinal kord stimülasyonu: Spinal kord arka boynuzda kapı-kontrol mekanizması dışında GABA ve adenozin etkinliği ve inen yolların etkinliğinin arttırılması ve sempatik aktivitenin baskılanması gibi pek çok yolla analjezi sağlar. En sık CRPS'de, üst ya da alt ekstremitede radiküler nöropatik ağrılarda, "failed back surgery syndrome (FBSS) "da, periferik vasküler hastalıklarda ve anjina pektoriste kullanılmaktadır. Oksipital nevralji ve interstisyel sistit gibi pelvik ağrılarda da olumlu cevaplar alınmaktadır (82-84).

10. İntratekal infüzyonlar: BOS içine opioid, lokal anestetik, klonidin, zikonotid, baklofen gibi pek çok analjezik ajanların verilmesinde kullanılır. Kanser ağrıları olan hastalar ve diğer tedavilere cevap vermeyen seçilmiş bazı nöropatik ağrılı ya da spastik hastalarda deneme (trial) sonrası kateter ve subkütanöz pompa ameliyathane koşullarında yerleştirilir (85-90).

11. Kronik ağrıda ablatif cerrahi tedaviler (91, 92): Periferal ablatif yöntemler (trigeminal, glossofarengeal nevralji vs.). Ancak ablatif yöntemler sonrası da afferentasyon ağrısının da gelişebileceği unutulmamalıdır.

Spinal kord ablatif yöntemler:

• Arka kök ganglionektomi (torasik ya da üst lumbar kök ağrılarında, dermatomal duyu kaybı fonksiyonel kayba neden olmayacağı düşünülerek),

• Parsiyel dorsal rhizotomi (oksipital nevralji ve ağrılı spastisitelerde),

• "Dorsal root entry zone lesioning (DREZ)" kök avulsiyonları, hayalet ekstremite ağrılarında],

• Kommisüral miyelotomi (sakral ve pelvik tümörlere bağlı lokalize bilateral ağrılarda ancak inkontinansı mevcut hastalarda yapılmalı),

• Anterolateral kordotomi (unilateral somatik kanser ağrıları ve malign pleksus kök ya da sinir kompresyonlarında).

Santral ablatif yöntemler:

• Mezensefalotomi,

• Talamotomi,

• Singulotomi,

• Pituiter ablasyon (prostat ya da meme kanserinin intraktabl kemik metastaz ağrılarında).

12. Kronik ağrıda cerrahi augmentasyon tedavileri (93-97):

• Periferal sinir stimülasyonları (dirençli oksipital nevralji gibi),

• Spinal kord stimülasyonu,

• Derin beyin stimülasyonu [periaquaktal gri cevher (PAG), VPL-talamus gibi],

• Motor korteks stimülasyonu,

• Kronik ağrıda diğer cerrahi tedaviler arasında, özellikle trigeminal nevralji olgularında uygulanan, mikrovasküler dekompresyon da sayılabilir (98).

KAYNAKLAR

  1. Hansson PT. Neuropathic pain: Definition, epidemiology, classification, and diagnostic work-up. Justins DM. Pain 2005- An updated review: Refresher course syllabus seattle. IASP 2005; 10: 91-95.
  2. Hoitsma E, Reulen JP, de BM, et al. Small fiber neuropathy: A common and important clinical disorder. J Neurol Sci 2004; 227: 119-30. 
  3. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002; 26: 173-88.
  4. Schuller TB, Hermann K, Baron R. Quantitative assessment and correlation of sympathetic, parasympathetic, and afferent small fiber function in peripheral neuropathy. J Neurol 2000; 247: 267-72.
  5. Tobin K, Giuliani MJ, Lacomis D. Comparison of different modalities for detection of small fiber neuropathy. Clin Neurophysiol 1999; 110: 1909-12.
  6. Gorson KC, Ropper AH. Idiopathic distal small fiber neuropathy. Acta Neurol Scand 1995; 92: 376-82.
  7. Stewart JD, Low PA, Fealey RD. Distal small fiber neuropathy: Results of tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve 1992; 15: 661-5.
  8. Dworkin RH, Jensen MP, Gammaitoni AR, et al. Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain. J Pain 2006; 7: 644-53.
  9. Niv D, Maltsman-Tseikhin A, Lang E. Postherpetic neuralgia: What do we know and where are we heading? Pain Physician 2004; 7: 239-47.
  10. Rowbotham MC. Mechanisms of neuropathic pain and their implications for the design of clinical trials. Neurology 2005; 65: 66-73.
  11. Ashkenazi A, Levin M. Three common neuralgias. How to manage trigeminal, occipital, and postherpetic pain. Postgrad Med 2004; 116: 16-4, 31.
  12. Johnson RW, Dworkin RH. Treatment of herpes zoster and postherpetic neuralgia. BMJ 2003; 326: 748-50.
  13. Dworkin RH, Schmader KE. Treatment and prevention of postherpetic neuralgia. Clin Infect Dis 2003; 36: 877-82.
  14. Cevik IU: [Postherpetic neuralgia]. Agri 2004; 16: 17-24.
  15. Sharma A, Williams K, Raja SN. Advances in treatment of complex regional pain syndrome: Recent insights on a perplexing disease. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19: 566-72.
  16. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9.
  17. Harden RN, Bruehl SP. Diagnosis of complex regional pain syndrome: Signs, symptoms, and new empirically derived diagnostic criteria. Clin J Pain 2006; 22: 415-9.
  18. Birklein F. Complex regional pain syndrome. J
    Neurol 2005; 252: 131-8.
  19. Morley-Forster P. Prevalence of neuropathic pain and the need for treatment. Pain Res Manag 2006; 11 (Suppl A): 5-10.
  20. Nicholson B, Verma S. Comorbidities in chronic neuropathic pain. Pain Med 2004; 5 (Suppl 1): 9-27.
  21. Finnerup NB, Jensen TS. Mechanisms of disease: Mechanism-based classification of neuropathic pain-a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 107-15.
  22. Baron R. Mechanisms of disease: Neuropathic paina clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 95-106.
  23. Woolf CJ. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: Implications for diagnosis and therapy. Life Sci 2004; 74: 2605-10.
  24. Costigan M, Woolf CJ. Pain: Molecular mechanisms. J Pain 2000; 1: 35-44.
  25. Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neurosci 2002; 5 (Suppl): 1062-7.
  26. Curatolo M, Arendt-Nielsen L, Petersen-Felix S. Central hypersensitivity in chronic pain: Mechanisms and clinical implications. Phys Med Rehabil Clin N Am 2006; 17: 287-302.
  27. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001; 429: 23-37.
  28. Melzack R. The McGill pain questionnaire: Major properties and scoring methods. Pain 1975; 1: 277-99.
  29. Bennett M. The LANSS pain scale: The leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain 2001; 92: 147-57.
  30. Wendelschafer-Crabb G, Kennedy WR, Walk D. Morphological features of nerves in skin biopsies. J Neurol Sci 2006; 242: 15-21.
  31. Gibbons CH, Griffin JW, Polydefkis M, et al. The utility of skin biopsy for prediction of progression in suspected small fiber neuropathy. Neurology 2006; 66: 256-8.
  32. Mendell JR, Sahenk Z. Clinical practice. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003; 348: 1243-55.
  33. Namaka M, Gramlich CR, Ruhlen D, et al. A treatment algorithm for neuropathic pain. Clin Ther 2004; 26: 951-79.
  34. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.
  35. Cayley WE Jr. Antidepressants for the treatment of neuropathic pain. Am Fam Physician 2006; 73: 1933-4.
  36. Sullivan MD, Robinson JP. Antidepressant and anticonvulsant medication for chronic pain. Phys Med Rehabil Clin N Am 2006; 17: 381-400.
  37. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 399-409.
  38. Nelson MT, Todorovic SM, Perez-Reyes E. The role of T-type calcium channels in epilepsy and pain. Curr Pharm Des 2006; 12: 2189-97.
  39. Rice AS, Hill RG. New treatments for neuropathic pain. Annu Rev Med 2006; 57: 535-51.
  40. Guay DR. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, and levetiracetam: Potential use in neuropathic pain. Am J Geriatr Pharmacother 2003; 1: 18-37.
  41. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions. Nat Med 2004; 10: 685-92.
  42. Pappagallo M. Newer antiepileptic drugs: Possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clin Ther 2003; 25: 2506-38.
  43. Colombo B, Annovazzi PO, Comi G. Medications for neuropathic pain: Current trends. Neurol Sci 2006; 27 (Suppl 2): 183-9.
  44. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy of mu-opioid agonists in the treatment of evoked neuropathic pain: Systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pain 2006; 10: 667-76.
  45. Sandoval JA, Furlan AD, Mailis-Gagnon A. Oral methadone for chronic noncancer pain: A systematic literature review of reasons for administration, prescription patterns, effectiveness, and side effects. Clin J Pain 2005; 21: 503-12.
  46. Przewlocki R, Przewlocka B. Opioids in neuropathic pain. Curr Pharm Des 2005; 11: 3013-25.
  47. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043-52.
  48. Davies PS, Galer BS. Review of lidocaine patch 5% studies in the treatment of postherpetic neuralgia. Drugs 2004; 64: 937-47.
  49. Mason L, Moore RA, Derry S, et al. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. BMJ 2004; 328: 991.
  50. Lynch ME, Clark AJ, Sawynok J, et al. Topical 2% amitriptyline and 1% ketamine in neuropathic pain syndromes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesthesiology 2005; 103: 140-6.
  51. Sawynok J. Topical analgesics in neuropathic pain. Curr Pharm Des 2005; 11: 2995-3004.
  52. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-7.
  53. Wiech K, Kiefer RT, Topfner S, et al. A placebo-controlled randomized crossover trial of the N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonist, memantine, in patients with chronic phantom limb pain. Anesth Analg 2004; 98: 408-13.
  54. Sang CN. NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: Experimental methods to clinical trials.
    J Pain Symptom Manage 2000; 19: 21-5.
  55. Sinis N, Birbaumer N, Schwarz A, et al. [Memantine and Complex Regional Pain Syndrome (CRPS): Effects of treatment and cortical reorganisation]. Handchir Mikrochir Plast Chir 2006; 38: 164-71.
  56. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2000; 55: 971-5.
  57. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.
  58. Goya P, Jagerovic N, Hernandez-Folgado L, et al. Cannabinoids and neuropathic pain. Mini Rev Med Chem 2003; 3: 765-72.
  59. Barnes MP. Sativex: Clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother  2006; 7: 607-15.
  60. Fromm GH. Baclofen as an adjuvant analgesic. J Pain Symptom Manage 1994; 9: 500-9.
  61. Guay DR. Adjunctive agents in the management of chronic pain. Pharmacotherapy 2001; 21: 1070-81.
  62. Rice AS, Hill RG. New treatments for neuropathic pain. Annu Rev Med 2006; 57: 535-51.
  63. Stone LS, Fairbanks CA, Wilcox GL. Moxonidine, a mixed alpha(2)-adrenergic and imidazoline receptor agonist, identifies a novel adrenergic target for spinal analgesia. Ann N Y Acad Sci 2003; 1009: 378-85.
  64. Uhle EI, Becker R, Gatscher S, et al. H. Continuous intrathecal clonidine administration for the treatment of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000; 75: 167-75.
  65. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9.
  66. Kalita J, Vajpayee A, Misra UK. Comparison of prednisolone with piroxicam in complex regional pain syndrome following stroke: A randomized controlled trial. QJM 2006; 99: 89-95.
  67. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain syndrome. Clin J Pain 2006; 22: 425-9.
  68. Fine PG, Bellamy C. Bisphosphonates for metastatic bone pain. J Pain Palliat Care Pharmacother  2005; 19: 61-3.
  69. McLain RF, Kapural L, Mekhail NA. Epidural steroid therapy for back and leg pain: Mechanisms of action and efficacy. Spine J 2005; 5: 191-201.
  70. Hession WG, Stanczak JD, Davis KW, et al. Epidural steroid injections. Semin Roentgenol 2004; 39: 7-23.
  71. Kaplan PA, Dussault RG. Image-guided selective nerve blocks in the spine. Semin Musculoskelet Radiol 1997; 1: 231-40.
  72. Bani A, Spetzger U, Gilsbach JM. Indications for and benefits of lumbar facet joint block: Analysis of 230 consecutive patients. Neurosurg Focus 2002; 13: 11.
  73. Revel ME, Listrat VM, Chevalier XJ, et al. Facet joint block for low back pain: Identifying predictors of a good response. Arch Phys Med Rehabil 1992; 73: 824-8.
  74. Buijs EJ, van Wijk RM, Geurts JW, et al. Radiofrequency lumbar facet denervation: A comparative study of the reproducibility of lesion size after 2 current radiofrequency techniques. Reg Anesth Pain Med  2004; 29: 400-7.
  75. Shah RV, Everett CR, Kenzie-Brown AM, et al. Discography as a diagnostic test for spinal pain: A systematic and narrative review. Pain Physician 2005; 8: 187-209.
  76. Zhou Y, Abdi S. Diagnosis and minimally invasive treatment of lumbar discogenic pain-a review of the literature. Clin J Pain 2006; 22: 468-81.
  77. Appleby D, Andersson G, Totta M. Meta-analysis of the efficacy and safety of intradiscal electrothermal therapy (IDET). Pain Med 2006; 7: 308-16.
  78. Mazzola TJ, Poddar SK, Hill JC. Complex regional pain syndrome I in the upper extremity. Curr Sports Med Rep 2004; 3: 261-6.
  79. de OR, dos Reis MP, Prado WA. The effects of early or late neurolytic sympathetic plexus block on the management of abdominal or pelvic cancer pain. Pain 2004; 110: 400-8.
  80. Skaebuland C, Racz G. Indications and technique of thoracic (2) and thoracic (3) neurolysis. Curr Rev Pain 1999; 3: 400-5.
  81. Choi YK, Novembre E. Continuous inferior mesenteric ganglion block for the control of abdominal pain. Reg Anesth Pain Med 1999; 24: 358-60.
  82. Meyerson BA, Linderoth B. Mode of action of spinal cord stimulation in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 6-12.
  83. Sundaraj SR, Johnstone C, Noore F, et al. Spinal cord stimulation: A seven-year audit. J Clin Neurosci 2005; 12: 264-70.
  84. Mekhail NA, Aeschbach A, Stanton-Hicks M. Cost benefit analysis of neurostimulation for chronic pain. Clin J Pain 2004; 20: 462-8.
  85. Boswell MV, Shah RV, Everett CR, et al. Interventional techniques in the management of chronic spinal pain: Evidence-based practice guidelines. Pain Physician 2005; 8: 1-47.
  86. Lynch SS, Cheng CM, Yee JL. Intrathecal ziconotide for refractory chronic pain. Ann Pharmacother  2006; 40: 1293-300.
  87. Du PS, Du PA, Hillyer J. Intrathecal hydromorphone for intractable nonmalignant pain: A retrospective study. Pain Med 2006; 7: 10-5.
  88. Smith TJ, Swainey C, Coyne PJ. Pain management, including intrathecal pumps. Curr Pain Headache Rep 2005; 9: 243-8.
  89. Slonimski M, Abram SE, Zuniga RE. Intrathecal baclofen in pain management. Reg Anesth Pain Med 2004; 29: 269-76.
  90. Penn RD. Intrathecal medication delivery. Neurosurg Clin N Am 2003; 14: 381-7.
  91. Sindou M, Mertens P. Neurosurgical management of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosurg 2000; 75: 76-80.
  92. Gybels J, Kupers R, Nuttin B. What can the neurosurgeon offer in peripheral neuropathic pain? Acta Neurochir Suppl (Wien) 1993; 58: 136-40.
  93. Rasche D, Ruppolt M, Stippich C, et al. Motor cortex stimulation for long-term relief of chronic neuropathic pain: A 10 year experience. Pain 2006; 121: 43-52.
  94. Costantini A. Spinal cord stimulation. Minerva Anestesiol 2005; 71: 471-4.
  95. Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment of chronic pain: A 20-year literature review. J Neurosurg 2004; 100: 254-67.
  96. Alo KM, Holsheimer J. New trends in neuromodulation for the management of neuropathic pain. Neurosurgery 2002; 50: 690-703.
  97. Slavin KV, Nersesyan H, Wess C. Peripheral neurostimulation for treatment of intractable occipital neuralgia. Neurosurgery 2006; 58: 112-9.
  98. Rappaport ZH. The choice of therapy in medically intractable trigeminal neuralgia. Isr J Med Sci 1996; 32: 1232-4.

YAZIŞMA ADRESİ

Prof. Dr. Ersin TAN

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nöroloji Anabilim Dalı

ANKARA

Yazdır