İç Hastalıklarında Biyoterapötik Yaklaşımlar: Probiyotikler

Uzm. Dr. Mine DURUSU TANRIÖVER*, Uzm. Dr. Duygu YAZGAN AKSOY**, Prof. Dr. Serhat ÜNAL***

* Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

*** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA

Canlı mikroorganizmaların tedavi amaçlı kullanılmaları, bu mikroorganizmaların varlığının anlaşılmasından çok öncelere dayanmaktadır. Süt ve süt ürünlerinin ekşitilerek, mayalanarak kullanılması, besin üretmek ve saklamak amacıyla fermentasyondan yararlanılması yüzyıllar önceye varan geleneklerdir. Bu geleneklerin tıbbi anlamları ise ancak yeni yeni keşfedilmektedir. Modern immünoloji biliminin kurucularından sayılan Élie Metchnikoff, Yaşamın Uzatılması (The Prolongation of Life) isimli kitabında canlı bakterilerin yoğurt halinde yenilmesinin, gastrointestinal sistem (GİS)'insağlığı ve genel sağlık açısından yararlı olduğunu ve yaşamı uzattığını savunmuştur (1). "Probiyotik" olarak adlandırılan besin katkıları ilk olarak hayvanlarda büyümeyi desteklemek amacıyla kullanılmıştır. Bu dönemde "bağırsaklardaki mikrop dengesine katkı sağlayan organizma ve maddeler" olarak tanımlanırken, sonrasında "mikrobiyal dengeyi iyileştirerek konak hayvanı olumlu yönde etkileyen canlı mikrobiyal besin destekleri" şeklinde tanımlanmışlardır (2). Özgül terapötik özellikleri olan mikroorganizmalar olduklarını belirtmek amacıyla "biyoterapötik" terimi de kullanılmıştır (3).

Probiyotikler değişik yollardan etki gösterebilir (Tablo 1).

Yoğurt mayalamada kullanılan Streptococcus thermophilus ve Lactobacillus bulgaricus ilk olarak izole edilen ve çalışılan probiyotiklerdir. Bu iki suşun yanında, çoğu bağırsağın normal florasında bulunan Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium, Lactobacillus acidophilus ve Lactobacillus rhamnosus GG araştırılan diğer bakteriyel suşlardır (2,4).

Şu anda dünya genelinde klinik kullanımda bakteriler, özellikle de Lactobacillus'un değişik suşları hakim gözükmektedir (5). Ancak bir maya olan Saccharomyces boulardii güçlü kanıtlara sahip bir probiyotik olarak, özellikle antibiyotik ilişkili ishali önlemede oldukça etkin ve güvenilirdir (4,6). Ülkemizde oral preparatı bulunan tek probiyotik S. boulardii'dir. Bu nedenle bu yazıda esas olarak S. boulardii üzerinde durulacak, diğer bakteriyel probiyotiklerden kısaca bahsedilecektir.

LACTOBACILLUS TÜRLERİ

Lactobacillus türlerinin etkileri değişik yollar üzerinden olabilir. Bağırsak düzeyindeki immün mekanizmaların uyarılması, immünglobulin sekresyonunun artması, antijenin mukoza altındaki dokulara taşınmasının ve sunulmasının kolaylaştırılması, makrofaj aktivitesinin arttırılması ve patojenlerin mukozaya tutunmasının önlenmesi bunlar arasında sayılabilir. Bunların ötesinde Escherichia coli ve Clostridium difficile gibi bazı patojenlere karşı antimikrobiyal maddeler salmaktadır. (4). Bağırsaklardan izole edilebilen suşlar olmasına rağmen, bu mikroorganizmaların bağırsakları sürekli olarak kolonize etmedikleri görülmüştür (2). Bu nedenle, kalıcı etki için düzenli dozlar halinde verilmeleri gerekmektedir.

L. rhamnosus GG, safra ve mide asidine dayanıklıdır ve ince bağırsaklara tutunarak antimikrobiyal bir madde salar (6). Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde diyet desteği formunda (culturelle), bazı Avrupa ülkelerinde de fermente süt formunda bulunmaktadır. L. acidophilus ve L. bulgaricus'un karışımından oluşan bir preparat da yurt dışında bulunmaktadır (6). Oral preparatlarda kullanılan suşların uygunluğu, miktarı ve patojenik mikroorganizmalarla kontaminasyon olup olmadığı kaliteyi belirleyen unsurlardır (7).

Antibiyotikle ilişkili ishallerin oluşmasının ve tekrarlarının önlenmesi konusunda yapılan çalışmalar sonucunda, Lactobacillus türleri ve S. boulardii diğer probiyotiklere göre daha iyi kanıtlara sahip bulunmuştur (1,4,6). L. rhamnosus GG'nin çocuklarda rotavirüse bağlı akut ishalde, ishalin süresini ve dışkılama sayısını azalttığı gösterilmiştir (8-10). Seyahat ilişkili ishalin önlenmesinde ise Lactobacillus türleri ile yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar alınmıştır. Seyahat edilen bölgeyle ilişkili olarak değişik etkinlik gözlenmiş, çalışmaların büyük bir kısmında anlamlı bir fayda gösterilememiştir (7-9). Laktoz intoleransı olan hastalarda, probiyotiklerin beta-galaktozidaz salınımı sayesinde emilmeyen laktozun yol açtığı belirtileri azalttığı düşünülmektedir (9).

ENTEROKOK ve BİFİDOBAKTERİ

E. faecium, Bioflorin adıyla pazarlanmaktadır. Laktik asit üretmesi, antibiyotiklere dirençli olması ve patojenlerin çoğalmasını engelleyici özellikleri olmasına rağmen klinik çalışmalarda etkinliği gösterilememiştir (6).

Bifidobakteriler, yenidoğanın bağırsaklarında bulunan, anne sütü ile beslenen yenidoğanlarda miktarı artan bir bakteridir. Hastanede yatan çocuklardaki rotavirüs ilişkili ishali azalttığı gösterilmiştir (11).

SACCHAROMYCES BOULARDII

Probiyotikler arasında kontrollü çalışmalarda güvenilir kanıtlara sahip olan S. boulardii, bira mayası olarak bilinen Saccharomyces cerevisiae'ya oldukça benzeyen, patojen olmayan, bağırsakları kolonize etmeyen bir maya türüdür. Bazı araştırıcılara göre taksonomik olarak S. cerevisiae'dan ayrı bir tür olarak kabul edilmemekte, S. cerevisiae Hansen CBS 5926 olarak tanımlanmaktadır (12,13). S. boulardii kullanımı sonucu rapor edilen fungemi olgularında, kan kültürlerinden izole edilen mayanın S. cerevisiae olarak tiplendirilmesi de bu mayanın ayrı bir tür olmadığını düşündürmektedir (14). S. boulardii'nin S. cerevisiae'nın spor oluşturmayan bir suşu olduğunu savunan araştırmacılar bu kanıtlara dayanmaktadır (15). Ancak moleküler tiplendirme teknikleri ile çok belirgin genotipik homoloji olmasına rağmen S. boulardii'nin, S. cerevisiae türü içinde ayrı bir küme oluşturduğu görülmektedir (12,16). Fizyolojik ve metabolik özelliklerinin de, dış ortam şartlarına dayanıklılık başta olmak üzere, S. cerevisiae'dan farklı olduğu bildirilmektedir (16).

S. boulardii ilk olarak Endonezya'daki bir bitkinin meyvesinden (lychee) elde edilmiş ve 1950'li yıllardan itibaren Fransa'da ishali tedavi etmek için kullanılmaya başlanmıştır. Modern tıbbın kullanımına girmesi, 1962 yılında Fransız Biocodex Laboratuvarları tarafından pazarlanmasıyla başlamıştır (17). İçinde Türkiye'nin de bulunduğu pek çok ülkede oral formu bulunmaktadır. S. boulardii, esas olarak antibiyotik ilişkili ishalde ve ishal ile giden birçok hastalıkta önleyici ve tedavi edici olarak kullanılmaktadır (7).

GİS ve İSHAL ETKENLERİ

GİS, bağırsak mikroflorası olarak adlandırılan karmaşık bir ekosistemi barındırır. Bu ekosistem ve vücut arasında hassas bir denge bulunmaktadır. Bağırsak florası, esas olarak anaerobik bakterilerden oluşmaktadır; bunların %95'i Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus gibi zorunlu anaerop türlerdir. Lactobacillus, E. coli, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus ve Bacillus gibi türler ise bu floranın %1-10'unu oluşturan fakültatif anaeroplardır. Kolondaki bakteri konsantrasyonu 10¹¹ ila 10¹² koloni oluşturan ünite arasında değişmektedir.

Bağırsak florası, bağışıklık sisteminin olgunlaşması, bağırsakların normal gelişimi ve yabancı maddeler ve mikroorganizmalara karşı bariyer görevini görebilmesi, bazı B grubu vitaminlerin sentezlenebilmesi için gereklidir. Mikrofloranın antibiyotik kullanımı, hastalık ve yaşlanma gibi nedenlerle bozulması, faydalı görevlerini yerine getirmesini engellemektedir. Steril ortamlarda yetiştirilmiş veya antibiyotik verilmiş hayvanların hastalıklara daha yatkın olması, fekal süspansiyonların hayvanlarda infeksiyon gelişimini engellemesi, in vitro şartlarda intestinal floradan izole edilen bakterilerin patojenik bakterilerin çoğalmasını engellemesi gibi gözlemler bağırsak florasının işlevselliğini göstermektedir (2).

"Kolonizasyon direnci" terimi, normal bağırsak florasının varlığının patojen mikroorganizmalara karşı sağladığı direnci tanımlamaktadır. Doğal şartlarda var olan bu direnç, düşük mikroorganizma içerikli gıdalar, daha steril ortamlarda yaşama veya sirke gibi basit antibakteriyellerden bile etkilenebilmektedir. Antibiyotikler, kolonizasyon direncinin yıkılmasından en sık sorumlu olan etkenlerdir. En sık suçlananları, oldukça yaygın kullanılan ampisilin, amoksisilin, sefalosporinler ve klindamisindir. Antibiyotik ilişkili ishalden en sık sorumlu olan etken de, özellikle hastane içi ishalden de sorumlu olan C. difficile'dir.

Antibiyotik kullanımı ile ilişkili olmayan ishal etkenleri arasında bazı bakteriler (enterotoksikojenik E. coli, Vibrio cholera gibi), parazitler (Giardia lamblia, Entameoba histolytica gibi) ve virüsler (rotavirüs) yer almaktadır. Bu etkenlerin sıklığı altta yatan hastalıklara ve yaş gruplarına göre değişmektedir.

İshal tedavisinin temelinde, kaybedilen sıvı ve elektrolitleri yerine koymak, yol açan ilaçları kesmek ve saptanabilirse etyolojik ajana yönelik tedavi vermek yer alır. İshali önlemede ve tedavi etmede, bağırsak ekosisteminin rolü anlaşıldıkça, normal dengeyi korumaya yönelik tedaviler de gündeme gelmeye başlamıştır. Probiyotik ajanlar olan S. boulardii, Lactobacillus türleri, B. bifidum gibi mikroorganizmaların kullanımı denenmiştir. Mide asidinden etkilenmemesi, 37°C'nin sağkalım için en uygun sıcaklık olması, antibiyotikler tarafından baskılanmaması ve normal gastrointestinal florayı bozmaması nedeniyle, S. boulardii diğer probiyotiklerden ayrılır.

ANTİBİYOTİK İLİŞKİLİ İSHAL

Geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanıma girmesi ile antibiyotik ilişkili ishalin görülme sıklığı artmaya başlamıştır. Özellikle klindamisin ile %10'lara varan oranlarda psödomembranöz enterokolit olgusu bildirilmeye başlanmasından sonra bu sorun üzerine ilgi yoğunlaşmıştır (18). Seftriakson, sefoperazon, klindamisin, eritromisin, tetrasiklinler, ampisilin ishale en sık yol açtığı bildirilen antibiyotiklerdir (19). Antibiyotik ilişkili ishal, altta yatan hastalığın durumuna, hastane kökenli salgın olup olmamasına, antibiyotik kullanımına göre %0.02'den %29'a varan sıklıklarda bildirilmiştir (18). C. difficile yaygın olarak kullanılan mikrobiyolojik yöntemlerle saptanabilen bir mikroorganizmadır, bu nedenle özellikle salgın durumlarında en sık bulunan etkendir (19,20). Diğer ishal etkenlerinin, antibiyotik kullanımı ile ilişkisi ortaya konmamıştır. Winston ve arkadaşlarının 429 febril nötropenik hastayı izleminde, beta-laktam antibiyotik alan hastaların %29'unda antibiyotik ilişkili ishal görülmüştür (21).

Fırsatçı patojenlerin çoğalması, bağırsak florasının normal metabolik fonksiyonlarının bozulması, antibiyotiklerin allerjik veya toksik etkileri ve motiliteyi bozmaları antibiyotik ilişkili ishalin patogenezinden sorumludur (22). Normal flora, besinler için patojenlerle yarışır, bakterileri zedeleyen veya toksinleri parçalayan maddeler üretir, patojenlerin veya toksinlerinin bağlanma yerlerini kapatır (23). Flora elemanlarının antibiyotikler tarafından yok edilmesi, bu koruyucu etkilerin de ortadan kalkmasına yol açar. Normal floranın yerine getirdiği metabolik işlevlerdeki bozulma sonucu, emilen kısa zincirli yağ asitlerindeki azalma, emilemeyen karbonhidratlardaki azalma ve büyük karbonhidratların fermentasyonunun bozulması, bağırsaklardaki ozmotik yükü arttırarak ishale yol açar (18). Kullanılan antibiyotiğin etki spektrumu ve bağırsaktan emilim derecesi, antibiyotik ilişkili ishalin ortaya çıkmasını etkileyen en önemli faktörlerdir. Anaeroplar üzerine etkili olan antibiyotikler, bağırsaklardan emilmeyen ve safra yoluyla tekrar bağırsağa salgılanan antibiyotikler en yüksek risk taşıyanlardır (24,25).

Antibiyotik ilişkili ishalde C. difficile'nin rolü ancak %10-20 olguda ortaya konabilmektedir (24-27). Bunun yanında, psödomembranöz enterokolit olgularında hemen hemen her zaman C. difficile toksini gösterilebilmektedir (22). Toksin A (enterotoksin) ve daha etkili olarak da toksin B (sitotoksin) kolon epitelindeki zedelenmeden sorumludur (28). Tanıda altın standart test, doku kültüründe toksin B'nin gösterilmesidir. Yaygın olarak kullanılan enzim immünassay yöntemleri, laboratuvarlar arasında değişik duyarlılıklar gösterebilse de, genellikle yüksek seçiciliğe sahiptir (20). Epitel hücrelerindeki zedelenme, hücreler arası bağlantıların genişlemesi sıvı kaybına ve ishale yol açmaktadır.

Candida albicans, Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringes antibiyotik ilişkili ishalde adı geçen diğer mikroorganizmalardır (18). Ancak bu patojenlerin rolü C. difficile'deki gibi kesin ve güvenilir kanıtlara sahip değildir.

Antibiyotik ilişkili ishal hastanede yatış süresini uzatması, başka nozokomiyal infeksiyonlara yol açması ve maliyeti belirgin şekilde arttırması nedeniyle giderek önem kazanmaktadır (6). Antibiyotik kullanımının kısıtlanması, hastanede ortaya çıkan olguların erken tanınarak tedavi edilmesi, yayılımın sınırlandırılması için hijyen ve enterik önlemlerin alınması ve hastane personelinin eğitimi antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesi ve sınırlandırılmasında gereklidir. D'Souza ve arkadaşları tarafından 2002 yılında yayınlanan bir meta-analizde, probiyotikler içerisinde Lactobacillus türleri ve S. boulardii'nin antibiyotik ilişkili ishali önlemede etkili oldukları görülmüştür (4). Tekrarlayan antibiyotik ilişkili ishal ataklarının önlenmesinde ise sadece S. boulardii'nin etkinliği kanıtlanmıştır (6). S. boulardii'nin kullanımı ise daha detaylı tartışılacaktır.

S. BOULARDII'NİN GİS'DEKİ ETKİLERİ

S. boulardii'nin normal floranın kalıcı bir elemanı olmaması nedeniyle, bir probiyotik ajan olarak kullanılmasına yönelik farmakokinetik çalışmalar yapılabilmektedir. Bu çalışmalar göstermiştir ki; bu maya kolonda hızlıca yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmekte, bağırsak duvarını geçmemekte ve GİS'i kalıcı olarak kolonize etmemektedir (29). Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, tek bir oral doz olarak verilen S. boulardii'nin, 36-60 saatte dışkıda en yüksek konsantrasyonlara ulaştığını ve iki-beş gün içinde saptanamayacak düzeylere indiğini göstermiştir (30).

Sıçanlara S. boulardii verildikten sonra elektron mikroskobu ile bağırsak mukozası incelendiğinde, mayanın mukozayı geçmediği ve normal bağırsak histolojisini bozmadığı görülmekle beraber S. boulardii fırçamsı kenardaki enzim aktivitelerinde (laktaz, a-glukozidaz, alkalen fosfotaz) artışa neden olup villus ve kriptlerde polimerik immünglobulin reseptörlerini arttırabilmektedir (31-33). Başka bir fare modelinde, mezenterik lenf nodları ve Peyer plaklarında maya izlenmiş, bu sayede antijen sunumunu sağladığı düşünülmüştür (34). S. boulardii, disakkaridaz aktivitesini arttırmaktadır. Bu sayede, ishali arttıran karbonhidratların parçalanarak emilmesini kolaylaştırmakta, bunun yanında da fermentasyon sonucu oluşan laktik asit mukozanın patojenlere olan direncini arttırmaktadır. C. difficile bağımlı ishalde S. boulardii'nin klorid absorpsiyonunu arttırarak semptomları azalttığı ve bağırsak hücrelerinde sekretegog aracılı adenozin 3',5'-siklik monofosfat uyarılmasını baskıladığı gösterilmiştir (35,36).

S. boulardii verilen insanlarda normal bağırsak florasının elemanlarında değişme olmadığı görülmüştür (29). Lactobacillus, grup D streptokoklar ve Bifidobacterium türleri ile geçimlidir ve birbirlerini engellemez. Patojen mikroorganizmalarda artış olan durumlarda, S. boulardii'nin ishal etkenlerinin konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir.

S. BOULARDII'NİN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ ÜZERİNE ETKİLERİ

Hayvan çalışmalarında, oral yoldan alınan mayanın bağırsakta histolojik değişikliklere yol açmadan salgılanan IgA düzeylerini arttırdığı, gram-negatif bakterilere karşı oluşan sitokin cevabını hızlandırdığı gösterilmiştir (34). S. boulardii'nin insanlardaki immünfarmakolojik etkileri, 96 sağlıklı gönüllüye yedi gün boyunca 250 mg S. boulardii liyofilize preparatı günde dört defa verilerek incelenmiş ve 30 sağlıklı kontrolün değerleriyle karşılaştırılmıştır (37). Periferik kan sayımında eritrosit, lökosit ve polimorfonükleer nötrofil sayımlarında istatistiksel olarak anlamlı artışlar saptanmıştır. Bunun yanında kompleman sisteminin elemanlarında ve lökosit kemotaksisinde artış izlenmiştir. Bu bulgular, S. boulardii'nin oral yolla verilmesinin hücresel ve humoral bağışıklık üzerinde olumlu etkileri olduğuna işaret etmektedir.

Akısu ve arkadaşları, farelerde hipoksi-reoksijenizasyon ile oluşturulmuş nekrotizan enterokolit modelinde S. boulardii'nin bağırsak zedelenmesini düzelttiğini göstermişlerdir. Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) ve platelet aktive edici faktör (PAF) üzerinden oluşan bağırsak zedelenmesinde, S. boulardii'nin PAF düzeylerini azalttığı görülmüştür ve bu yolla bağırsaktaki yeniden yapılanmaya yol açtığı düşünülmüştür (38). Bu çalışma, S. boulardii'nin sadece bağışıklık sistemi üzerinde değil, inflamasyon yolakları üzerinde de etki gösterdiğine işaret etmektedir.

S. BOULARDII'NİN DİĞER MİKROORGANİZMALARLA ETKİLEŞİMLERİ

Clostridium difficile

Hastanede kazanılmış ishalin en sık etkeni C. difficile'dir. Görülme sıklığı hastanede yatan hastalarda %21'e kadar çıkabilmektedir (39). Etkisini iki toksin üzerinden gösterir; toksin A ve toksin B. Gnotobiyotik farelerle yapılan çalışmalarda S. boulardii ile tedavinin kontrol grubuna kıyasla sağkalımı sıfırdan %74'e çıkardığı, dışkıdaki toksin düzeylerinde azalmayla beraber C. difficile'nin halen yüksek düzeyde bulunması nedeniyle S. boulardii'nin infeksiyonu değil ama C. difficile'nin ve toksinlerinin ölümcül etkilerini önlediği ve bu etkinin S. boulardii'nin dozu ve canlılığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (30,40). Bağırsak mukozasında C. difficile toksinlerinin bağlandığı reseptörlerin, S. boulardii'nin salgıladığı bir proteaz benzeri enzim sayesinde parçalanmasıyla, toksinlerin bağırsak mukozasındaki etkilerinin önlendiği düşünülmektedir.

Candida albicans

Özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, C. albicans ishale yol açabilen ve bağırsaklardan kana geçerek sistemik infeksiyon oluşturabilen bir mayadır. İnsan çalışmalarında, S. boulardii verilen bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, C. albicans tutulumu gösteren lenf bezlerinde azalma görülmüştür. Yine bağışıklık sistemi baskılanmış farelerde oral verilen S. boulardii'nin GİS'den mezenterik lenf nodlarına, karaciğere ve böbreklere mikrobiyal translokasyonu azalttığı, mezenterik lenf nodu, dalak ve böbrekte gram başına transloke olan C. albicans düzeyini düşürdüğü gösterilmiştir (41).

Vibrio cholera

Çalışmalar, S. boulardii'nin sentezlediği bir proteinin kolera toksininin epitelde indüklediği değişiklikleri engellediğini göstermiştir (42). Bu sayede, kolerada görülen sıvı ve sodyum sekresyonunun yarı yarıya azaldığı görülmüştür. Bu etki, S. boulardii'nin ısı ile inaktive edildiği koşullarda da devam etmiştir.

Escherichia coli

Özellikle enterohemorajik E. coli serogroup O157'nin, S. boulardii ile bağlandığı ortaya konmuştur (43). Bu bakterinin antibiyotik tedavisine iyi cevap vermediği göz önüne alındığında, riskli hastalarda S. boulardii desteğinin akılcı bir seçim olduğu düşünülmektedir.

S. BOULARDII'NİN KLİNİK KULLANIMI

Antibiyotik İlişkili İshalin Önlenmesi

Bu konuda ilk yapılan çalışma, 1977 yılında Fransa'dan Adam ve arkadaşlarının 388 hasta üzerinde yaptığı çok-merkezli bir araştırmadır. Daha önceden bilinen GİS hastalığı olmayan ve en az beş gün beta-laktam antibiyotik veya tetrasiklin alan hastalara, antibiyotik kullanımı süresince S. boulardii (100 mg günde iki kez) veya plasebo verilmiştir. S. boulardii verilen hastalarda, antibiyotik ilişkili ishal istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde daha az izlenmiştir (etkinlik %74.3) (44).

Bir ikinci çalışma, Surawicz ve arkadaşları tarafından ABD'den gelmiştir. Antibiyotiğin ilk dozundan sonra 48 saat içinde başlayarak iki hafta devam edecek şekilde hastalar, S. boulardii (500 mg günde iki kez) veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. S. boulardii'nin antibiyotik ilişkili ishali önlemedeki etkinliği %56.7 olarak bulunmuş ve plasebo alan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı koruma sağladığı görülmüştür (45).

McFarland ve arkadaşlarının, hastanede yatan ve en az bir beta-laktam antibiyotik alan 193 hasta üzerinde yaptığı çalışmada, hastalar S. boulardii (500 mg günde iki kez) veya plasebo alacak şekilde iki gruba ayrılmıştır. İlaca, antibiyotik başlangıcından 72 saat içinde başlanarak, antibiyotik bitiminden sonra en az üç gün devam edilmiş ve hastalar yedi hafta izlenmiştir. S. boulardii'nin ishali önlemedeki etkinliği %51 olarak hesaplanmış ve plaseboya göre antibiyotik ilişkili ishalde anlamlı azalma görülmüştür (46).

Sık tekrarlayan C. difficile kolit atakları olan olgularda S. boulardii'ye dramatik cevaplar izlendiğini bildiren raporlar mevcuttur (20).

Solunum yolu infeksiyonu ve otitis media nedeniyle antibiyotik tedavisi alacak pediatrik hastalar iki gruba randomize edilerek, bir gruba antibiyotik tedavisinin yanında iki hafta süreyle S. boulardii verilmiştir, müdahale grubunda hem tüm nedenlere bağlı, hem de C. difficile ilişkili ishal kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha az rapor edilmiştir (47).

Qamar ve arkadaşları tarafından farelerde yapılan bir çalışmada, C. difficile toksin A ile beraber S. boulardii verildiğinde, toksin A'ya özgül IgA artışı olduğu izlenmiş ve bunun C. difficile infeksiyonunun belirti vermeden atlatılmasında ve tekrarlarının önlenmesinde etkili olduğu düşünülmüştür (48).

C. difficile ile İlişkili İshalin Tedavisi

Hayvan çalışmalarında, S. boulardii'nin toksin A reseptörlerini inaktifleştiren bir proteaz salgıladığı gösterilmiştir (49). Aynı zamanda toksin A'ya özgül IgA salınımı da saptanmıştır (48). Gnotobiyotik farelere C. difficile inoküle edilmesi sonrası oluşan mukoza zedelenmesinin, öncesinde S. boulardii verilmiş farelerde oluşmadığı görülmüştür (50). Bu koruyucu etkinin, C. difficile sayısında azalmadan değil, toksin oluşumundaki azalmadan kaynaklandığı gösterilmiştir. C. difficile, komplikasyonsuz ishalden psödomembranöz enterokolite kadar değişen bir spektrumda gastrointestinal hastalıklara yol açabilir. Yaşlılarda, altta yatan ciddi hastalığı olanlarda, antineoplastik, antiperistaltik, immünsüpresif ve narkotik ilaç kullanımında, yakın dönemde cerrahi geçirenlerde, hastanede yatan ve nazogastrik tüp kullananlarda risk özellikle yüksektir (39). Standart tedavi, oral yolla verilen vankomisin veya metronidazoldür. %10-20 hastada tedavinin kesilmesinden sonra relaps görülmesi, tekrarlayan tedaviye gereksinim duyulması, bundan öte özellikle vankomisine karşı tehlikeli boyutlara ulaşan antibiyotik direnci, C. difficile ilişkili ishalin %10-20 olguda tekrarlaması gibi sorunlar, S. boulardii'nin C. difficile'ye karşı tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılmasını sıklaştırmıştır (39).

Enteral Beslenme ile İlişkili İshalin Önlenmesi

Nazogastrik/duodenal tüple beslenen hastalarda, bağırsak florasındaki değişiklikler, karbonhidrat metabolizmasının bozulması ve elektrolit dengesizliği gibi nedenlerle ishal sık olarak görülür. Yoğun bakım ünitesindeki hastalar ve ağır yanığı olan hastaların dahil edildiği iki çalışmada, S. boulardii verilen gruplarda nazogastrik tüple beslenmeye bağlı ishal sıklığında anlamlı azalma izlenmiştir (51).

Akut İshalin Tedavisi

Değişik nedenlerle ortaya çıkabilen akut ishal, özellikle çocukluk yaş grubunda sıvı ve elektrolit kaybına bağlı olarak ciddi sorunlara yol açabilir. S. boulardii'nin bu endikasyonda kullanımı akut ishali olan çocuklarda yapılan araştırmalarda çalışılmıştır (52,53). %74-80 arasında değişen oranlarda etkinlik bildirilmiştir. Erişkinlerde yapılan bir çalışmada ise S. boulardii tedavisi ile sıvı dışkı oranında azalma izlenmiş, ancak toplam dışkılama sayısında azalma görülmemiştir.

Akkiz İmmünyetmezlik Sendromu ile İlişkili İshalin Tedavisi

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile infekte hastalarda, toplumun geri kalanına göre ishalin çok değişik nedenleri olabilir. Bu nedenle, S. boulardii'nin bu grup hasta üzerindeki etkilerinin ve güvenilirliğinin belirlenmesi için çalışmalara gereksinim vardır. Otuzbeş kişilik, değişik nedenlerle oluşan ishali olan, HIV ile infekte bir grup hasta S. boulardii veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın sonunda S. boulardii alan grupta ishal %6 oranında devam ederken, plasebo alan grupta bu oran %56 olarak bulunmuştur (54). Bu etkilerin S. boulardii'nin enterosit matürasyonunu arttırarak HIV'a bağlı yapısal ve fonksiyonel anormallikleri ortadan kaldırdığı hipotezi ile açıklanmaktadır (55).

Crohn Hastalığı

İnflamatuvar bağırsak hastalığı açısından bazal tedavisini alan, orta derecede aktivitesi olan Crohn hastalarında iki haftalık S. boulardii tedavisi sonrası, hastalık aktivite indekslerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüş olduğu izlenmiştir (56). Probiyotik desteği kesilen hastalarda aktivite indeksinde tekrar yükselme izlenirken, yedi hafta daha S. boulardii alan grupta düşüş devam etmiştir. Hasta sayısının azlığı (17 hasta) bu çalışmanın kısıtlılığıdır. Remisyonda olan 32 Crohn hastasının dahil edildiği bir başka çalışmada, mesalamin tedavisine altı aylık S. boulardii tedavisi eklendiğinde 16 hastanın birinde, sadece mesalamin tedavisi alan 16 hastanın ise altısında relaps izlenmiştir (57). Ancak bu çalışma da plasebo kontrolü olmayan, hasta sayısı az olan bir grupta yapılmıştır.

Çeşitli Durumlarda S. boulardii Kullanımı

Özellikle antibiyotik ilişkili ishal üzerine yapılan çalışmalarda alınan olumlu sonuçlardan sonra, S. boulardii'nin değişik endikasyonlarda kullanımı açısından çalışmalar sürmektedir. Giardia infeksiyonuna bağlı ishalde, özgül tedavinin yanında bir-dört hafta süreyle S. boulardii verilmesinin hastalarda klinik ve histolojik iyileşmeye neden olduğu, özellikle kronik ishali ve buna bağlı malabsorpsiyonu olanlarda düzelmenin daha belirgin olduğu rapor edilmiştir (58). Bağırsak rezeksiyonu yapılan ratlarda mukozal hiperplazi üzerinde belirgin etkisi olmamakla beraber disakkaridlerde uyarılma yaparak fonksiyonel adaptasyonu arttırdığı gösterilmiştir (59,60). Kolon kanseri, inflamatuvar bağırsak hastalığı, hiperlipidemi, premenstrüel sendrom gibi değişik durumlarda S. boulardii'nin etkinliği araştırılmaktadır.

S. BOULARDII'NİN GÜVENİLİRLİĞİ ve YAN ETKİLERİ

Belirgin immün baskılanması bulunan ve C. difficile ilişkili ishal, enteral beslenme gibi nedenlerle S. boulardii tedavisi veya profilaksisi alan hastalarda fungemi olguları bildirilmiştir (61-64). Bunun yanında, yaşlı, yenidoğan, kritik hastalığı olan hastalarda da fungemi izlenmiştir (65-70). Doğrudan S. boulardii almamasına rağmen fungemi geliştiren olgular, zaman zaman olgu serileri şeklinde izlenmiştir (71). Bu olgularda mayanın, hastane personelinin ellerinden ve özellikle de kateter kontaminasyonu sonrası bulaşarak fungemiye yol açtığı düşünülmektedir (66,69,71).

Rapor edilen bu fungemiler olgu raporları şeklindedir ve altta yatan ciddi hastalığı olan olgularda izlenmiştir. S. boulardii kullanan tüm hastalar göz önüne alındığında çok az sayıda fungemiye rastlanmış olması ve bu fungemilerin diğer fungemilerin aksine kolaylıkla tedavi ediliyor olması, probiyotiklerin güvenli bir şekilde kullanılabileceğini göstermektedir.

S. boulardii'nin in vivo antifungal duyarlılığı, in vitro duyarlılığından çok farklıdır; kan kültürü üremeleri in vivo ortamdan daha kısa sürede ve geniş spektrumlu antifungallere gerek kalmadan tedavi edilebilmektedir.

SONUÇ

İnfeksiyon hastalıklarının yeniden önem kazanmaya başlamasıyla beraber, eldeki antibiyotiklerin etki spektrumu genişlemekte ve bu da antibiyotikler ile ilişkili ishal gibi yan etkilerin artmasına yol açmaktadır. Aynı zamanda, antibiyotik direnci sorununun tehlike sinyalleri vermeye başladığı günümüzde, antibiyotiklerin akılcı ve sınırlı kullanımı önem kazanmaktadır. Yakın zaman içerisinde geliştirilmesi beklenen yeni bir antibiyotik sınıfı olmadığı bilinmektedir. Bu nedenle, elimizdeki antibiyotikleri etkili silahlar olarak en akılcı biçimde kullanmak ve bunu yaparken de yan etkilerinden kaçınmak zorundayız. Bu akılcı kullanım stratejisi çerçevesinde, antibiyotiklerin yol açtığı ishalin tedavisinde başka antibiyotiklerin kullanılması, kırılması gereken bir halka olarak görülmelidir. Bu bağlamda probiyotiklerin kullanımı hem maliyet etkindir, hem de antibiyotik direnci sorunu oluşturmadan antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesi ve tedavisinde doğal, akılcı bir yaklaşım sunmaktadır.

S. boulardii ile ilgili iyi kanıtlara sahip çalışmalar, özellikle antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesi ve tedavisinde bu mayanın etkili olduğunu göstermektedir. Son dönem literatürde ise bu çalışmalar irritabl bağırsak sendromu, inflamatuvar bağırsak hastalığı, enteral beslenmeye destek gibi değişik endikasyonlarda kullanımı üzerine yoğunlaşmaktadır. Ancak bu arada hiçbir patojenitesi olmadığı düşünülen bu maya ile artarak bildirilen fungemi olguları, özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış, yaşlı, yenidoğan, kritik hastalığı ve kateteri olan hastalarda bu mayanın kullanımından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir, aynı zamanda kontaminasyon sonucu da oral yoldan kullanmayan hastaya bulaşı halinde fungemiye yol açabildiğinden, sağlık personelinin dikkatli olması gerektiğini göstermektedir. Moleküler tiplendirme teknikleri ile her ne kadar S. cerevisiae'dan tamamen ayrı bir suş olduğu gösterilemediyse de, farklı davranışları olduğu aşikardır. Bu nedenle, doğru endikasyonlarda ve doğru hastalarda kullanıldığında, üstelik her geçen gün daha da artan kullanım alanlarında, S. boulardii'nin umut veren bir destek tedavisi olacağı kesindir.

KAYNAKLAR

Metchnikoff E. The Prolongation of Life. London: Putnam's Sons, 1908.
Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 1991; 32: 439-42.
Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections. JAMA 1996; 275: 870-6.
D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, et al. Antibiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: Meta-analysis. BMJ 2002; 324: 1361.
Saxelin M, Tynkkynen S, Mattila-Sandholm T, et al. Probiotic and other functional microbes: From markets to mechanisms. Curr Opin Biotechnol 2005; 16: 204-11.
Surawicz CM. Probiotics, antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in humans. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 775-83.
Elmer GW, McFarland LV. Biotherapeutic agents in the treatment of infectious diarrhea. Gastroenterol Clin North Am 2001; 30: 837-54.
Marteau PR, de Vrese M, Cellier CJ, et al. Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics. Am J Clin Nutr 2001; 73 (Suppl): 430-6.
Goossens D, Jonkers D, Stobberingh E, et al. Probiotics in gastroenterology: Indications and future perspectives. Scand J Gastroenterol 2003; (Suppl 239): 15-23.
Lewis SJ, Freedman AR. Review article: The use of biotherapeutic agents in the prevention and treatment of gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 807-22.
Saavedra JM, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046-9.
Mitterdorfer G, Mayer HK, Kneifel W, et al. Clustering of Saccharomyces boulardii strains within the species S. cerevisiae using molecular typing techniques. J Appl Microbiol 2002; 93: 521-30.
Edwards-Ingram LC, Gent ME, Hoyle DC, et al. Comparative genomic hybridization provides new insights into the molecular taxonomy of the Saccharomyces sensu stricto complex. Genome Res 2004; 14: 1043-51.
Riquelme AJ, Calvo MA, Guzman AM, et al. Saccharomyces cerevisiae fungemia after Saccharomyces boulardii treatment in immunocompromised patients. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 41-3.
McCullough MJ, Clemons KV, McCusker JH, et al. Species identification and virulence attributes of Saccharomyces boulardii (nom inval). J Clin Microbiol 1998; 36: 2613-7.
Fietto JL, Araujo RS, Valadao FN, et al. Molecular and physiological comparisons between Saccharomyces cerevisiae and Saccharomyces boulardii. Can J Microbiol 2004; 50: 615-21.
McFarland LV, Bernasconi P. Saccharomyces boulardii: A review of an innovative biotherapeutic agent. Microbial Ecology in Health and Disease 1993; 6: 157-71.
McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16: 292-307.
Gerding DN, Johnson S, Peterson LR, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16: 459-77.
Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997; 92: 739-50.
Winston DJ, Ho WG, Bruckner DA, et al. Beta-lactam antibiotic therapy in febrile granulocytopenic patients. A randomized trial comparing cefoperazone plus piperacillin, ceftazidime plus piperacillin, and imipenem alone. Ann Intern Med 1991; 115: 849-59.
Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, et al. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702-10.
Bongaerts GP, Lyerly DM. Role of bacterial metabolism and physiology in the pathogenesis of Clostridium difficile disease. Microb Pathog 1997; 22: 253-6.
Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1992; 15: 573-81.
Thompson JW, Jacobs RF. Adverse effects of newer cephalosporins. An update. Drug Saf 1993; 9: 132-42.
Katz DA, Lynch ME, Littenberg B. Clinical prediction rules to optimize cytotoxin testing for Clostridium difficile in hospitalized patients with diarrhea. Am J Med 1996; 100: 487-95.
Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994; 330: 257-62.
Riegler M, Sedivy R, Pothoulakis C, et al. Clostridium difficile toxin B is more potent than toxin A in damaging human colonic epithelium in vitro. J Clin Invest 1995; 95: 2004-11.
Kimmey MB, Elmer GW, Surawicz CM, et al. Prevention of further recurrences of Clostridium difficile colitis with Saccharomyces boulardii. Dig Dis Sci 1990; 35: 897-901.
Klein MS, Elmer GW, McFarland LV, et al. Recovery and elimination of the biotherapeutic agent, Saccharomyces boulardii in healthy human volunteers. Pharmaceut Res 1993; 10: 1615-9.
Buts JP, Bernasconi P, Van Craynest MP, et al. Response of human and rat small intestinal mucosa to oral administration of Saccharomyces boulardii. Pediatr Res 1986; 20: 192-6.
Buts JP, Bernasconi P, Vaerman JP, et al. Stimulation of secretory IgA and secretory component of immunoglobulins in small intestine of rats treated with Saccharomyces boulardii. Dig Dis Sci 1990; 35: 251-6.
Jahn HU, Ullrich R, Schneider T, et al. Immunological and trophical effects of Saccharomyces boulardii on the small intestine in healthy volunteers. Digestion 1996; 57; 95-104.
Rodrigues AC, Cara DC, Fretez SH, et al. Saccharomyces boulardii stimulates sIgA production and the phagocytic system of gnotobiotic mice. J Appl Microbiol 2000; 89: 404-14.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913-8.
Czerucka D, Roux I, Rampal P. Saccharomyces boulardii inhibits secretagogue-mediated adenosine 3',5'-cyclic monophosphate induction in intestinal cells. Gastroenterology 1994; 106: 65-72.
Machado Caetano JA, Parames MT, Babo MJ, et al. Immunopharmacological effects of Saccharomyces boulardii in healthy human volunteers. Int J Immunopharmacol 1986; 8: 245-59.
Akisu M, Baka M, Yalaz M, et al. Supplementation with Saccharomyces boulardii ameliorates hypoxia/reoxygenation-induced necrotizing enterocolitis in young mice. Eur J Pediatr Surg 2003; 13:
319-23.
Eddy JT, Stamatakis MK, Makela EH. Saccharomyces boulardii for the treatment of Clostridium difficile associated colitis. Ann Pharmacother 1997; 31: 919-21.
Elmer GW, Corthier G. Modulation of Clostridium difficile induced mortality as a function of the dose and the viability of the Saccharomyces boulardii used as a preventive agent in gnotobiotic mice. Can J Microbiol 1991; 37: 315-7.
Berg R, Bernasconi P, Fowler D, et al. Inhibition of Candida albicans translocation from the gastrointestinal tract of mice by oral administration of Saccharromyces boulardii. J Infec Dis 1993; 168: 1314-8.
Czerucka D, Rampal P. Experimental effects of Saccharomyces boulardii on diarrheal pathogens. Microbes Infect 2002; 4: 733-9.
Gedek BR. Adherence of Escherichia coli serogroup O 157 and the Salmonella typhimurium mutant DT 104 to the surface of Saccharomyces boulardii. Mycoses 1999; 42: 261-4.
Adam J, Barret C, Barret-Bellet A, et al. Controlled double blind clinical trials of Ultra-Levure: Multicentre study by 25 physicians in 388 cases. J Gazette Medicale de France 1977; 84: 2072-8.
Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: A prospective study. Gastroenterol 1989; 96: 981-8.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol 1995; 90: 439-48.
Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583-90.
Qamar A, Aboudola S, Warny M, et al. Saccharomyces boulardii stimulates intestinal immunoglobulin A immune response to Clostridium difficile toxin A in mice. Infect Immun 2001; 69: 2762-5.
Pothoulakis C, Kelly CP, Joshi MA, et al. Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and enterotoxicity in rat ileum. Gastroenterology 1993; 104: 1108-15.
Castex F, Corthier G, Jouvert S, et al. Prevention of Clostridium difficile-induced experimental pseudomembranous colitis by Saccharomyces boulardii: A scanning electron microscopic and microbiological study. J Gen Microbiol 1990; 136: 1085-9.
Bleichner G, Blehaut H, Mentec H, et al. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. Int Care Med 1997; 23: 517-23.
Chapoy P. Treatment of acute infantile diarrhea: Controlled trial of Saccharomyces boulardii. Ann Pediatr (Paris) 1985; 32: 561-3.
Cetina-Sauri G, Sierra Basto G. Evaluation of Saccharomyces boulardii for the treatment of acute diarrhea in pediatric patients. Ann Pediatr (Paris) 1994; 41: 397-400.
Saint-Marc T, Rossello-Prats L, Touraine JL. Efficacite de Saccharomyces boulardii dans le traitment des diarrhees du SIDA. Ann Med Interne 1991; 142: 64-5.
Ullrich R, Zeitz M, Heisse W, et al. Small intestinal structure and function in patients infected with human immunodefficiency virus (HIV): Evidence for HIV-induced enteropathy. Ann Intern Med 1989; 111: 15-21.
Plein K, Hotz J. Therapeutic effects of Saccharomyces boulardii on mild residual symptoms in a stable phase of Crohn's disease with special respect to chronic diarrhea-a pilot study. Z Gastroenterol 1993; 31: 129-34.
Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, et al. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn's disease. Dig Dis Sci 2000; 45: 1462-4.
Castaneda Guillot C, Garcia Bacallao E, Santa Cruz Dominguez M, et al. Effects of Saccharomyces boulardii in children with chronic diarrhoea, especially cases due to giardiasis. Instituto Nacional de Gastroenterologia, Cuba.
Buts JP, De Keyser N, Marandi S, et al. Saccharomyces boulardii upgrades cellular adaptation after proximal enterectomy in rats. Gut 1999; 45: 89-96.
Zaouche A, Loukil C, De Lagauise P, et al. Effects of oral Saccharomyces boulardii over bacterial overgrowth, translocation and intestinal adaptation after small bowel resection in rats. Scan J Gastroenterol 2000; 2: 160-5.
Henry S, D'Hondt L, Andre M, et al. Saccharomyces cerevisiaee fungemia in a head and neck cancer patient: A case report and review of the literature. Acta Clin Belg 2004; 59: 220-2.
Lestin F, Pertschy A, Rimek D. Fungemia after oral treatment with Saccharomyces boulardii in a patient with multiple comorbidities. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2531-3.
Bassetti S, Frei R, Zimmerli W. Fungemia with Saccharomyces cerevisiae after treatment with Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998; 105: 71-2.
Cairoli R, Marenco P, Perego R, et al. Saccharomyces cerevisiae fungemia with granulomas in the bone marrow in a patient undergoing BMT. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 785-6.
Cherifi S, Robberecht J, Miendje Y. Saccharomyces cerevisiaee fungemia in an elderly patient with Clostridium difficile colitis. Acta Clin Belg 2004; 59: 223-4.
Lherm T, Monet C, Nougiere B, et al. Seven cases of fungemia with Saccharomyces boulardii in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28: 797-801.
Smith D, Metzgar D, Wills C, et al. Fatal Saccharomyces cerevisiaee aortic graft infection. J Clin Microbiol 2002; 40: 2691-2.
Cesaro S, Chinello P, Rossi L, et al. Saccharomyces cerevisiaee fungemia in a neutropenic patient treated with Saccharomyces boulardii. Support Care Cancer 2000; 8: 504-5.
Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Fungemia with Saccharomyces cerevisiae in two newborns, only one of whom had been treated with ultra-levura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468-70.
Viggiano M, Badetti C, Bernini V, et al. Saccharomyces boulardii fungemia in a patient with severe burns. Ann Fr Anesth Reanim 1995; 14: 356-8.
Cassone M, Serra P, Mondello F, et al. Outbreak of Saccharomyces cerevisiae subtype boulardii fungemia in patients neighboring those treated with a probiotic preparation of the organism. J Clin Microbiol 2003; 41: 5340-3.

YAZIŞMA ADRESİ

Prof. Dr. Serhat ÜNAL

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AnabilimDalı

İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

06100 Sıhhiye-ANKARA

Yazdır