Antifosfolipid Antikor Sendromu
Dr. Selim NALBANT
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Servisi, İSTANBUL
Antiphospholipid Antibody Syndrome
Anahtar Kelimeler: Fosfolipid, otoimmünite, infeksiyon
Key Words: Phospholipid, autoimmunity, infection
TANIM
Fosfolipidlere veya anyonik fosfolipidlere bağlı plazma proteinlerine karşı oluşmuş antikorlarla karakterize bir sendromdur. Tanımdan da anlaşılacağı gibi, antifosfolipid antikorlar (AFA) hastalıkta önemli bir bulgu olmasına karşın, hastalığın doğrudan nedeni olduğu gösterilememiştir. Normal popülasyonda AFA sıklığı %5, yaşlılarda bu oran yaklaşık %32'lere kadar çıkabilmektedir. AFA bazen asemptomatik veya tamamen normal bireylerde de görülebilir. Ancak olguların yaklaşık %30'unda tekrarlayan trombozlara ve fetal kayıplara neden olması açısından önemli olan ve çok geniş bir semptomatolojiye sahip klinik tabloya antifosfolipid sendromu (AFS) denilmektedir (1,2).
AFA'lar başta sistemik lupus eritematozus (SLE) olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda, infeksiyonlarda, bazı ilaçların kullanımı sırasında ve malignitelerde görülebildiği gibi, primer olarak da ortaya çıkabilen heterojen yapıdaki bir grup antikordur. Buna ek olarak anti-fosfolipid antikorlar "Sneddon sendromu (livedo retikülaris ve inme)'nda" ve trombositopenili bazı hastalarda da görülebilmektedir. Genellikle yetişkinlerde görülen bu klinikoimmünolojik durum nadiren çocukluk çağında da görülebilmektedir (2).
SINIFLAMA
AFS olguları genellikle primer olarak ortaya çıkmakla beraber, sekonder olarak da ortaya çıkabilir ya da başka hastalıklara da eşlik edebilir. Bu nedenle AFS genellikle primer ve sekonder olarak ortaya çıkış şekillerine göre sınıflandırılır (Tablo 1) (3).
PATOGENEZ
AFA kardiyolipin, fosfotidilserin, fosfotidilinozitol gibi anyonik fosfolipidlere ve fosfotidil etanolamin gibi nötral fosfolipidlere bağlanabilirler. AFA'lar bu bağlanma işlemini direkt gerçekleştiremezler bu nedenle fosfolipid bağlayan proteinlere ihtiyaç vardır. Bu proteinlerin prototipi, "kofaktör" olarak bilinen "b2-glikoprotein 1 (b2-GP1)"dir (Şekil 1). AFA'ların ortaya çıkış mekanizması lupusta diğer otoantikorların gelişimiyle benzerlik gösterir. Antijenin indüklediği ve T-hücre aracılı bir immünolojik süreç söz konusudur. Otoantijenler B-hücrelere tanıtılıp, T-hücrelere sunulmaktadır. Normalde anyonik fosfolipidler hücre membranının iç yüzünde lokalizedir, asimetrik dağılım gösterir. Apopitozis geliştiğinde, fosfotidil serin gibi anyonik fosfolipidler yer değiştirerek hücre zarının dış yüzeyine taşınır. Sonuçta serbest radikaller ve oksidasyon gelişir, otoantijenlerin yapısı değişerek yeni epitoplar oluşur. AFA'nın bu yeni epitoplara karşı geliştiği düşünülmektedir (3-7).
AFA oluşumuna neden olan ilaçların başlıcaları klorpromazin, prokainamid ve difenilhidantoindir. İnfeksiyöz ajanlardan ise Lyme etkeni Borrelia burgdorferi, HIV, leptospira ve sifilitik-nonsifilitik treponamalardır. Ancak vurgulanması gereken önemli bir nokta; ilaçlara veya infeksiyonlara bağlı oluşan AFA patojenik değildir. Diğer bir deyişle fetal kayıplara veya bir başka deyişle AFS'ye neden olmaz. Otoimmün AFA sürekli yüksek titrede bulunur ve sıklıkla IgG2 ve IgG4 izotipindedir. Fosfolipide direkt bağlanamaz, fosfolipid bağlayan bir proteine ihtiyaç duyar. Oysa infeksiyonlarda saptanan AFA titreleri genelde düşük ve gelip geçicidir ve klinik önemleri azdır. Genellikle IgG1, IgG3 ve IgM izotipindedir. Lupus antikoagülan aktivitesi göstermez ve ortamda fosfolipid bağlayan bir protein bulunmasına gerek duymaksızın, kardiyolipine doğrudan bağlanabilir (3).
Bu antikorların yüksek titrede olması doğrudan veya dolaylı olarak pıhtılaşma kaskadında fosfolipid bağımlı faktörler üzerinden etkileri olacaktır. Bu tip antikorların başında fosfolipid kardiyolipin (AKA), protrombine bağlanan plazma protein b2-GP1, uzamış aktive edilmiş parsiyel doku tromboplastin zamanı veya diğer koagülasyon testlerini uzatan lupus antikoagülanı gelir (5).
Tromboze damar duvarlarında histolojik olarak vaskülit bulguları saptanmadığı için, tromboz gelişiminde vaskülitin rolü olmadığı kabul edilir. AFA'nın koagülasyon diyatezi yaratarak tromboza neden olduğu düşünülmektedir. AFA protein C, protein S, anti-trombin 3 ve b2-GP1 gibi doğal antikoagülanları inhibe edebilir veya fibrinolitik sistemi baskılayabilir. AFA doğrudan endotel hücre hasarına neden olarak da tromboza katkıda bulunabilir. Endotelde adezyon molekül sunumunda artış, tromboksan ve trombosit aktive edici faktör (PAF) üretiminde artış, prostasiklin üretiminde ise azalma yapar. Endotelin nontrombotik olmasını sağlayan glikozaminoglikanlara bağlanarak, endotelin nontrombotik özelliğini bozar. AFA monositlerde doku faktör sunumunu ve aktif trombositlerden tromboksan üretimini uyarır. Ayrıca, trombosit aktivasyonu ve agregasyonuna ve sonuçta tromboza yol açabilir (3).
Hasarlı endotel hücresinde hücre membran yüzeyine taşınan prokoagülan anyonik fosfolipidlere, doğal bir antikoagülan olan b2-GP1'in bağlandığı, bu bağlanma sonucunda b2-GP1'in antijenik özellik kazandığı, kendisine karşı anti-b2-GP1 antikorların oluştuğu ve antijen-antikor etkileşiminin, tromboz sürecini başlattığı öne sürülmektedir (3).
Hücre membran fosfolipidlerine bağlanmış b2-GP1'ya, anti-b2-GP1 antikorlarının bağlanması sonucu, b2-GP1'nın membrandan çözünme dinamiği bozulur ve hücre membranında yoğun olarak kümeleşerek antijenik yapı kazanabilir. Bu durumda, diğer fosfolipid bağlayan plazma proteinlerinin membrana bağlanması ve bu proteinlerin membran yüzeyindeki lateral hareketleri engellenebilir. Endotel hücreleri ve lökosit membranlarında gerçekleşen bu olaylar zinciri, prokoagülan bir etki yaratabilir. AFA plasental antikoagülan proteinler ve diğer anneksinler gibi doğal koagülasyon inhibitörleri ile etkileşir. Anneksin V üretiminin azalması ve anneksin V'nin antikoagülan işlevinin AFA tarafından inhibisyonu AFS'deki gebelik kayıplarında rol oynayabilir (3-6).
AFA'lar, AFS patogenezinde doğrudan etkili otoantikorlardır. AFA hedef antijenlerinin hemostaz için oldukça önemli olması ve antikor düzeyleri ile klinik komplikasyonlar arasında doğrudan ilişki gözlenmesi anlamlıdır. Ancak, temel mekanizma hala aydınlatılamamıştır.
KLİNİK
AFS venöz-arteryel trombozlar ve fötal kayıplarla belirginleşen klinik bir tablodur. Bu tabloda 1000 olguluk bir seride aşağıdaki bulgulara rastlanmıştır:
1. Derin ven trombozisi-%32,
2. Trombositopeni-%22,
3. Livede retikülaris-%20,
4. İnme-%13,
5. Yüzeyel trombofilebitis-%9,
6. Pulmoner embolizm-%9,
7. Fötal kayıp-%8,
8. Geçici iskemik atak-%7,
9. Hemolitik anemi-%7.
Ayrıca, AFA ilişkili muhtemel diğer klinik belirtiler migren, Raynold fenomeni, renal hastalık, pulmoner hipertansiyon, avasküler nekroz, piyoderma benzeri kütanöz ülserler, valvüler kapak hastalığı (vejetasyonlar ve/veya valvüler kalınlaşmalar) ve hemorajik enfarktüse bağlı adrenal yetmezliktir. Nadiren primer AFS çoklu damar tıkanıklığına bağlı "katastropik antifosfolipid sendrom" olarak isimlendirilen klinik tablonun gelişmesi ile multiorgan yetmezliğine neden olur (3).
Hem venöz hem de arteryel tromboz ve/veya tromboembolizm lupus antikoagülan (LAK) pozitif veya yüksek antikardiyolipin antikor seviyeli SLE hastalarında artmıştır. AFS'li hastalarda venöz tromboz arteryel olanlardan daha sıktır. Derin ven trombozlarının en sık görüldüğü yer baldırdır. Ancak böbrek, karaciğer, aksilla, subklavian, vena kava ve retinal venlerde de tutulum olabilmektedir. Arteryel trombozun en sık görüldüğü yer ise serebral damarlar olmakla beraber koroner, renal, mezenterik arterler ve by-pass greftlerde de görülebilmektedir.
Tekrarlayan tromboembolik olaylar AFS'li hastalarda sıktır. Ancak burada unutulmaması gereken, venöz trombotik bir olayı her zaman venöz arteryel bir olayı her zaman arteryel bir olay izlemeyebilir. Gelişen bu vasküler hadiselerin arteryel ya da venöz olmasını etkileyen nedir?, henüz bu kesin olarak ortaya konulamamıştır. Tekrarlayan ataklarla seyreden olgular bir çalışmada %9, bir başkasında %31 olarak bildirilmiştir. AFS'li hastalarda sekiz ölümden beşinin sorumlusu bu tromboembolik olaylardır (3-7).
Bu tip hastalarda beyin damar hastalıkları ile ilişkili ve her zaman da görüntüleme yöntemleri ile net olarak gösterilemeyen değişik nörolojik patolojiler gelişebilmektedir. Yapılan çalışmalarda, AFA ile tekrarlayan iskemik inmelerin ilişkisi kesin olarak ortaya konulmuştur. Dejeneratif demans, psikoz, kişilik değişiklikleri, kore, epilepsi, Guillian Barré sendromu, diyabetik periferal nöropati, ortostatik hipotansiyon, amorozis fugaks, geçici global amnezi, motor nöron hastalığı, depresyon, hemiballismus, transvers miyelopati, sensöryel duyu kaybı ile de AFA'nın muhtemel ilişkisi vardır. Ancak, demiyelinizasyon ile ilişkisi gösterilememiştir (7).
AFS'de santral sinir tutulumu manyetik rezonans görüntüleme (MRG)'de vaskülopati izlenimi veren küçük yoğun lezyonlar olarak görülür. Bu lezyonların multipl sklerozdan ayırt edilmesi de son derece zordur. AFS özellikle herhangi başka bir risk faktörü yokken genç bir hastada görülüyorsa şüphelenilmelidir. Bir çalışmada, 45 yaş altı sebebi belli olmayan inmelerde AFA pozitifliği %25 olarak bulunmuştur. AFA pozitif hastaların 15 yıl izlendiği bir çalışmada ise inme geçirmek için rölatif risk oranlarının 2.2 olduğu bulunmuştur.
Venöz tromboz AFA'nın en sık görülen ilk klinik tablosudur ve %32 oranında görülür. AFA'lar tüm venöz trombozlu olguların %5-21'inde görülür. Venöz tromboz sıklığı antikardiyolipin antikor seviyesi ile ilişkilidir. Bir çalışmada, AKA'nın yüksek titrelerinde %44 oranında venöz tromboz izlenirken, bu oran düşük titrelerde %29, AKA negatif olgularda ise %10 oranında bulunmuştur. AKA pozitif SLE'li hastalarda da tromboz sıklığı artmıştır. Yapılan bir meta-analizde SLE'li hastalarda tromboz sıklığı %24 olarak saptanmıştır. Trombozu olan bu hastaların ise %39'unun AFA pozitif hastalardan oluştuğu görülmüştür. AFA pozitif SLE'li hastaların ise %42'sinde tromboz gelişmektedir. Lupuslu hastada AFA pozitif olduğu durumda inme geçirme riski sadece AKA veya LA pozitif hastalarda her ikisinin de pozitif olduğu durumlara göre daha düşüktür (7).
Değişik derecelerde trombositopeni, AFS'li hastaların %20-25'inde bildirilmiştir. Trombositopeni genelde 50-150 bin arasındadır ve kanama komplikasyonu yapmaz. Hastaların yalnızca %5-10'unda ciddi 50 binin altında trombositopeni vardır (7).
Livedo retikülaris AFA pozitifliğinin akla getirilmesi gereken çok önemli bir klinik bulgudur. Livedo retikülaris, inme atakları ve hipertansiyon üçlüsünün günümüzde primer AFS'ye bağlı olduğu düşünülmektedir. Kalp kapak tutulumu primer AFS'de ve SLE'de %35, lupusa sekonder AFS'de ise %48 sıklığında valvülopati gelişir. En sık görülen kapak lezyonu mitral yetmezliğidir. Endokard tutulumu açısından risk faktörleri; ileri yaş, hastalık süresinin uzunluğu, arteryel tromboz ve yüksek AKA titresidir (3).
TANI
Antifosfolipid antikor sendromu için günümüze kadar çok sayıda sınıflandırma kriteri ortaya atılmıştır. En son 1999 yılında AFA sendromu için uluslar arası bir konsensus sağlanmıştır (Sapporo Consensus). Bu tanı kriterlerine göre en az bir klinik ve bir laboratuvar bulgunun olması yerlidir (8-9).
ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU SINIFLANDIRMA KRİTERLERİ
1. Klinik Kriterler
a. Tekrarlayan arteryel ve/veya venöz trombozlar: Görüntüleme yöntemiyle, doppler ultrasonografi (USG) veya histolojik olarak doğrulanmış, en az bir veya daha fazla arteryel veya venöz tromboz veya herhangi bir organ veya dokuda küçük damar trombozu olmalıdır. Yüzeyel venöz tromboz bu tanımlamaya dahil değildir. Histolojik doğrulama için, tromboza damar duvarında inflamasyon eşlik etmemelidir.
AFS'de alt ekstremitelerin derin/yüzeyel venlerinde tromboz en sıktır ve pulmoner emboliye neden olabilir. AFS'de oluşan venöz tromboz bazı yönleri ile diğer nedenlere bağlı gelişen venöz trombozdan farklıdır. Bu farklar; olağan dışı anatomik lokalizasyonların tutulması, tekrarlayıcı ve şiddetli olmasıdır. Serebral venöz sinüslerde, üst ekstremitelerde vena kavalarda ve renal vende tromboz, hepatik venlerde tromboz ve buna bağlı Budd-Chiari sendromu ortaya çıkabilir. Ayrıca, venöz staz ülserlerine benzer deri lezyonları gelişebilir.
Arteryel dolaşımda da, intrakranial arterlerin trombozu en sıktır ve klinikte karşımıza inme, geçici iskemik atak ve multi-infarkt demans gibi tablolarla çıkar. Koroner, retinal, mezenterik, adrenal bez ve ekstremite arterlerinde de tromboz bildirilmiştir. Yani akut miyokard enfarktüsü, ekstremite ve parmak gangrenleri, avasküler kemik nekrozu, sürrenal yetmezliği ve hipertansiyon gelişebilir.
b. Tekrarlayan fetal kayıplar: Aşağıdaki üç kriterden en az biri olmalıdır;
1. Morfolojik olarak normal bir fetusun 10. veya daha ileri gebelik haftasında açıklanamayan ölümü. Fetal morfolojinin normal olduğu USG veya muayene ile gösterilmelidir.
2. Morfolojik olarak normal bir neonatalin gestasyonun 34. haftasında veya öncesinde preeklampsi, eklampsi veya ciddi plasental yetmezlik nedeniyle prematüre doğumu.
3. Anatomik, genetik veya hormonal nedenlerin dışlandığı, üç veya daha fazla açıklanamayan düşük.
2. Laboratuvar Bulguları
a. Antikardiyolipin antikor (AKA): Altı hafta veya daha uzun bir arayla en az iki kere ölçülmüş, orta veya yüksek titrede IgG ve/veya IgM izotipinde olmalı ve b2 glikoprotein bağımlı antikardiyolipin antikor için standardize edilmiş ELISA ile bakılmış olmalı.
b. Lupus antikoagülan (LAK)
1. Plazmada altı hafta veya daha uzun bir arayla en az iki kere gösterilmiş olmalıdır.
2. Tarama testi olarak, fosfolipide bağımlı bir koagülasyon testinde uzama olması (bu koagülasyon testleri; aPTT, kaolin pıhtılaşma zamanı, dRVVT, dilüe protrombin zamanı).
3. Normal trombositten fakir plazma ile karıştırma sonrasında, testteki uzamanın düzelmemesi.
4. Ortama fazla miktarda fosfolipid eklenmesiyle, tarama testindeki uzamanın kısalması veya tamamen düzelmesi.
5. Faktör VIII inhibitör ve heparin kullanımı gibi diğer koagülopati nedenlerinin dışlanması.
Meydana gelen yeni laboratuvar gelişmeler ve klinik gözlemler neticesinde 2004 yılında Sydney'de yeni bir konsensus çalışması yapıldı (Tablo 2). Bu yeni tanı kriterleri içerisinde ilk defa olarak yaşla birlikte artan AFA pozitifliği, anti-b2 glikoprotein ilk defa bu tanı kriterleri ile kabul edilirken, AKA ve LAK pozitifliğinin 12 hafta ara ile iki kez saptanması zorunluluğu getirildi. Bu konsensus toplantısında iki kavram da ilk defa kısmen kabul edildi. Bunlardan birincisi hastalık olup, düşük titrede AKA pozitifliği olan muhtemel veya preantifosfolipid sendromu ve AFA pozitifliklerinin bulunduğu dört hastalığın birarada toplandığı mikroanjiyopatik AFA sendromudur (Tablo 3, Tablo 4).
TEDAVİ
AFA sendromlu hastaların temel tedavisi, eğer altta yatan bir hastalık varsa onun tedavisine dayanır. Bunun dışındaki antikoagülan ve antiagregan tedavilerin hastalığın mutlak tedavisi olmadığı, koruyucu tedaviler olduğu her zaman akılda tutulmalıdır. Ancak, bu nadiren mümkün olmaktadır. Bu nokta kabul edildiğinde, bu hastalarda esas tedavi de gözlenen tromboembolik olayların tedavisi olmaktadır. Bunun için belirlenen standart tedavi ise heparin ve takiben varfarindir (7,8).
Antikoagülan tedavi almayan AFA sendromlu hastaların her yıl %30'unda arteryel veya venöz tromboz oluşur. Tek başına aspirinin profilaktik etkisi yoktur. Aspirin ile birlikte veya tek başına düşük doz varfarin (İNR< 3) tedavisi ile bu oran %23 ve yüksek doz varfarinde ise %1.3'e düşerse de, tüm olgularda varfarin ile aynı başarı gösterilemeyebilir. Örneğin; Tip I ve Tip II tromboz sendromlarının %65'inde varfarine direnç vardır. Bu nedenle farklı klinik tablolarda farklı tedavi modelleri uygulanır. Venöz trombozlarda tek başına varfarin genellikle yeterlidir. Ancak özellikle arteryel trombozlarda aspirin veya dipiridamolün varfarine eklenmesi gerekebilir (3,7).
Hidroksiklorakin tedavileri normalde rehberlerde olmamasına rağmen AFA sendromu tedavilerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Çalışmalarda hidroksiklorakinin özellikle antiagregan etkilerinin gösterilmesi de bunda kısmen etkili olmaktadır.
Kortikosteroidler ve sitotoksik ilaçlar AFA sendromlu hastalarda etkili değildir. Yapılan çalışmalarda, AFA düzeylerinin immünsüpresif tedaviye dirençli olduğu ve bu tedavinin tromboz riski üzerine etkili olmadığı saptanmıştır. Bu ilaçların kullanımı antikoagülan tedaviye dirençli veya belirli tipte organ tutulumu ile sınırlıdır. İmmünsüpresif tedavi diğer tedavi rejimlerine cevap vermeyen nadir hastalarda ihtiyaç duyulan bir tedavi şeklidir.
Tekrarlayan abortusları olan gebelerin tedavisi tartışmalıdır ve genellikle heparin, aspirin ve prednizolonun çeşitli kombinasyonlarından oluşur.
Gebelikte Tedavi
Bazı çalışmalarda kortikosteroid ve düşük doz aspirin kombinasyonunun abortus riskini azalttığı saptanmışsa da, daha sonraki çalışmalarda bu bulgu doğrulanamamış ve bu hastalarda kortikosteroide bağlı olarak membranların erken yırtıldığı, düşük doğum ağırlıklı bebeklerin doğduğu, infeksiyon, preeklampsi, diabetes ve avasküler nekroz riskinin daha fazla olduğu dikkati çekmiştir. Buna karşılık heparin ve aspirin ile tedavi edilen kadınların %90'ında başarılı bir gebelik geçirilmiştir. Son yıllarda heparin yerine düşük molekül ağırlıklı heparin de kullanılmaktadır. Heparin ve aspirin kombinasyonu başarısız olursa 0.4 g/kg ayda beş gün İVİG uygulanabilir. İVİG başarısız olursa 20-40 mg/g prednizolon ve aspirin kombinasyonu denenebilir. Plazmaferezin de yararlı olduğunu belirten iki çalışma rapor edilmiştir (8,10).
Hematolojik Bulguların Tedavisi
AFA sendromunda trombositopeni genellikle hafif düzeydedir ve tedavi gerektirmez. Belirgin trombositopenisi olan hastalarda tedavi yaklaşımı tam olarak bilinmemektedir. Bu hastalarda kortikosteroid ve İVİG kullanmak gerekir. Danazol, düşük doz aspirin, dapson ve klorokin de denenmiştir. Trombotik trombositopenik purpuralı AFA sendromlu hastalarda mortalite yüksektir. Plazma infüzyonları ve plazmaferez ile diğer tedavi modellerinde %57 olan mortalite %25'e iner (3).
KATASTROFİK ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU
Nadir gelişen, akut, yaşamı tehdit edici bir komplikasyondur. Birçok organı ilgilendiren, orta ve küçük çaplı arterlerde geniş vasküler oklüzyonlar vardır. Öncü klinik bulgu genellikle, akut gelişen sürrenal yetmezliğidir ve uyarıcı olmalıdır. Akselere veya malign hipertansiyonun eşlik ettiği ciddi bir renal yetmezlik, inme, livedo retikülaris, akrosiyanoz, iskemik deri ülserleri, gangren ve miyokard enfarktüsü görülebilir. Trombositopeni genellikle vardır. Eritrositler fragmante değildir ve fibrin yıkım ürünlerinde çarpıcı bir artış yoktur. Doku biyopsilerinde inflamasyonun eşlik etmediği vasküler oklüzyon bulguları vardır ve prognoz kötüdür (11).
Katastrofik Antifosfolipid Sendromu Tanı Kriterleri (KAFS)
1. Klinik olarak kanıtlanmış ve multi organ veya sistemi (üç veya daha fazla) etkilemiş küçük damar oklüzyonları.
2. Serolojik olarak saptanmış AFA pozitifliği (LAK, AKA veya anti-b2 glikoprotein-1 antikorları).
3. Histopatolojik olarak saptanmış en az bir organda küçük damar oklüzyonu.
4. Bir haftadan daha kısa sürede hasarın gelişmesi.
*KAFS tanısı için dört kriterin de olması zorunludur. Bir ve iki varken üç veya dördün bulunduğu durumlar muhtemel KAFS olarak değerlendirilmelidir.
Sonuç olarak; AFA sendromunun tanı ve tedavisinde yeni gelişmelere ihtiyaç vardır. Ancak bugün için bu konuda dikkat edilmesi gereken konular aşağıda belirtilmiştir:
1. AKA ve/veya b2 glikoprotein-1 ve LAK laboratuvar incelemeleri birlikte yapılmalı,
2. AKA, LAK ve b2 glikoprotein-1 incelemeleri 12 hafta ara ile iki defa tekrarlanmalı,
3. Tedavide mutlaka kumadin kullanılmalı,
4. Gebelerde tedavide kumadin yerine heparin ve aspirin kombinasyonu tercih edilmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Doç. Dr. Selim NALBANT
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İç Hastalıkları Servisi
İSTANBUL